注冊(cè)、生產(chǎn)監(jiān)督兩項(xiàng)管理辦法新舊過(guò)渡期，藥企如何做……

導(dǎo)   讀:

《藥品注冊(cè)管理辦法》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)《辦法》）和《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)《生產(chǎn)辦法》）自2020年7月1日起正式實(shí)施。為保證新《辦法》、新《生產(chǎn)辦法》與原《辦法》、原《生產(chǎn)辦法》的順利過(guò)渡和銜接。3月31日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局對(duì)外分別發(fā)布了“關(guān)于實(shí)施《藥品注冊(cè)管理辦法》有關(guān)事宜的公告”和“關(guān)于實(shí)施新修訂《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》有關(guān)事項(xiàng)的公告”兩項(xiàng)公告。

新注冊(cè)管理辦法過(guò)渡期細(xì)則

　　公告明確，新修訂《藥品管理法》實(shí)施之日起，批準(zhǔn)上市的藥品發(fā)給藥品注冊(cè)證書(shū)及附件，不再發(fā)給新藥證書(shū)。藥品注冊(cè)證書(shū)中載明上市許可持有人、生產(chǎn)企業(yè)等信息，同時(shí)附經(jīng)核準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽。批準(zhǔn)的化學(xué)原料藥發(fā)給化學(xué)原料藥批準(zhǔn)通知書(shū)及核準(zhǔn)后的生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和標(biāo)簽。

　　在新《辦法》實(shí)施前，以委托生產(chǎn)形式申請(qǐng)成為上市許可持有人的藥品注冊(cè)申請(qǐng)，按照《藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)方案》的有關(guān)規(guī)定提交相關(guān)申報(bào)資料；新《辦法》實(shí)施后，按新發(fā)布的申報(bào)資料要求提交相關(guān)申報(bào)資料。

　　在新《辦法》實(shí)施后受理的藥品上市許可申請(qǐng)，申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)在受理前取得相應(yīng)的藥品生產(chǎn)許可證；新《辦法》實(shí)施前受理、實(shí)施后批準(zhǔn)的藥品上市許可申請(qǐng)，申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)在批準(zhǔn)前取得相應(yīng)的藥品生產(chǎn)許可證（藥品生產(chǎn)企業(yè)作為申請(qǐng)人的，在藥品上市許可申請(qǐng)受理時(shí)提供藥品生產(chǎn)許可證）。

　　另外，上市許可持有人試點(diǎn)期間至新《辦法》實(shí)施前，以委托生產(chǎn)形式獲得批準(zhǔn)上市的，其上市許可持有人應(yīng)當(dāng)按照《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》實(shí)施的相關(guān)規(guī)定向所在地省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門(mén)申請(qǐng)辦理藥品生產(chǎn)許可證。

　　公告還強(qiáng)調(diào)，新《辦法》實(shí)施前受理的藥品注冊(cè)申請(qǐng)，按照原藥品注冊(cè)分類(lèi)和程序?qū)徳u(píng)審批。中檢院、藥典委、藥品審評(píng)中心、藥品核查中心等藥品專(zhuān)業(yè)技術(shù)機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)按照合法合規(guī)、公平公正、有利于相對(duì)人的原則，在保證藥品安全的前提下開(kāi)展相關(guān)工作，及時(shí)處理相關(guān)的審評(píng)、核查、檢驗(yàn)、通用名稱(chēng)核準(zhǔn)等各項(xiàng)工作，原則上按照受理時(shí)間順序安排后續(xù)工作。申請(qǐng)人也可以選擇撤回原申請(qǐng)，新《辦法》實(shí)施后重新按照新《辦法》的規(guī)定申報(bào)。

　　另外，新修訂《藥品管理法》實(shí)施前批準(zhǔn)的藥品，上市許可持有人應(yīng)當(dāng)按照新修訂《藥品管理法》第四十九條和《國(guó)家藥監(jiān)局關(guān)于貫徹實(shí)施〈中華人民共和國(guó)藥品管理法〉有關(guān)事項(xiàng)的公告》（2019年第103號(hào)）關(guān)于上市許可持有人制度的有關(guān)規(guī)定更新說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽中上市許可持有人的相關(guān)信息，境內(nèi)生產(chǎn)藥品在上市許可持有人所在地省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門(mén)備案，境外生產(chǎn)藥品在藥品審評(píng)中心備案。2020年12月1日前生產(chǎn)的藥品可以繼續(xù)使用已印制的現(xiàn)有版本的說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽。已上市銷(xiāo)售藥品的說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽可以在藥品有效期內(nèi)繼續(xù)使用。

新生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法過(guò)渡期細(xì)則

　　公告明確，自2020年7月1日起，從事制劑、原料藥、中藥飲片生產(chǎn)活動(dòng)的申請(qǐng)人，新申請(qǐng)藥品生產(chǎn)許可，應(yīng)當(dāng)按照《生產(chǎn)辦法》有關(guān)規(guī)定辦理。

　　在2020年7月1日前，已受理但尚未批準(zhǔn)的藥品生產(chǎn)許可申請(qǐng)，在《生產(chǎn)辦法》施行后，應(yīng)當(dāng)按照《生產(chǎn)辦法》有關(guān)規(guī)定進(jìn)行辦理。

　　公告強(qiáng)調(diào)，現(xiàn)有《藥品生產(chǎn)許可證》在有效期內(nèi)繼續(xù)有效?！渡a(chǎn)辦法》施行后，對(duì)于藥品生產(chǎn)企業(yè)申請(qǐng)變更、重新發(fā)證、補(bǔ)發(fā)等的，應(yīng)當(dāng)按照《生產(chǎn)辦法》有關(guān)要求進(jìn)行審查，符合規(guī)定的，發(fā)給新的《藥品生產(chǎn)許可證》。變更、補(bǔ)發(fā)的原有效期不變，重新發(fā)證的有效期自發(fā)證之日起計(jì)算。

　　已取得《藥品生產(chǎn)許可證》的藥品上市許可持有人（以下稱(chēng)“持有人”）委托生產(chǎn)制劑的，按照《生產(chǎn)辦法》第十六條有關(guān)變更生產(chǎn)地址或者生產(chǎn)范圍的規(guī)定辦理，委托雙方的企業(yè)名稱(chēng)、品種名稱(chēng)、批準(zhǔn)文號(hào)、有效期等有關(guān)變更情況，應(yīng)當(dāng)在《藥品生產(chǎn)許可證》副本中載明。

　　另外，委托雙方在同一個(gè)省的，持有人應(yīng)當(dāng)向所在地省級(jí)藥品監(jiān)管部門(mén)提交相關(guān)申請(qǐng)材料，受托方應(yīng)當(dāng)配合持有人提供相關(guān)材料。省級(jí)藥品監(jiān)管部門(mén)應(yīng)當(dāng)對(duì)持有人提交的申請(qǐng)材料進(jìn)行審查，并對(duì)受托方生產(chǎn)藥品的車(chē)間和生產(chǎn)線開(kāi)展現(xiàn)場(chǎng)檢查，作出持有人變更生產(chǎn)地址或者生產(chǎn)范圍的決定。

　　委托雙方不在同一個(gè)省的，受托方應(yīng)當(dāng)通過(guò)所在地省級(jí)藥品監(jiān)管部門(mén)對(duì)受托方生產(chǎn)藥品的車(chē)間和生產(chǎn)線的現(xiàn)場(chǎng)檢查，配合持有人提供相關(guān)申請(qǐng)材料。持有人所在地省級(jí)藥品監(jiān)管部門(mén)應(yīng)當(dāng)對(duì)持有人提交的申請(qǐng)材料進(jìn)行審查，并結(jié)合受托方所在地省級(jí)藥品監(jiān)管部門(mén)出具的現(xiàn)場(chǎng)檢查結(jié)論，作出持有人變更生產(chǎn)地址或者生產(chǎn)范圍的決定。

　　委托生產(chǎn)涉及的車(chē)間或者生產(chǎn)線沒(méi)有經(jīng)過(guò)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范符合性檢查（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“GMP符合性檢查”），所在地省級(jí)藥品監(jiān)管部門(mén)應(yīng)當(dāng)進(jìn)行GMP符合性檢查。

　　公告明確，原已經(jīng)辦理藥品委托生產(chǎn)批件的，在有效期內(nèi)繼續(xù)有效?！渡a(chǎn)辦法》實(shí)施后，委托雙方任何一方的《藥品生產(chǎn)許可證》到期、變更、重新審查發(fā)證、補(bǔ)發(fā)的，或者藥品委托生產(chǎn)批件到期的，原委托生產(chǎn)應(yīng)當(dāng)終止，需要繼續(xù)委托生產(chǎn)的，應(yīng)當(dāng)按照《生產(chǎn)辦法》有關(guān)生產(chǎn)地址和生產(chǎn)范圍變更的規(guī)定以及本公告的要求辦理。藥品委托生產(chǎn)不再單獨(dú)發(fā)放藥品委托生產(chǎn)批件。

　　2020年7月1日前，已依法取得《藥品生產(chǎn)許可證》，且其車(chē)間或者生產(chǎn)線未進(jìn)行GMP符合性檢查的，應(yīng)當(dāng)按照《生產(chǎn)辦法》規(guī)定進(jìn)行GMP符合性檢查。

■編輯 陳雪薇

《藥品注冊(cè)管理辦法》政策解讀

一、《辦法》修訂的背景是什么？

　　藥品與人民群眾健康息息相關(guān)，黨中央、國(guó)務(wù)院高度重視。2015年以來(lái)，先后印發(fā)《國(guó)務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見(jiàn)》（國(guó)發(fā)〔2015〕44號(hào)，以下簡(jiǎn)稱(chēng)44號(hào)文件）、《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見(jiàn)》（廳字〔2017〕42號(hào)，以下簡(jiǎn)稱(chēng)42號(hào)文件）等重要文件，部署推進(jìn)藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)、藥物臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可、關(guān)聯(lián)審評(píng)審批、優(yōu)先審評(píng)審批等一系列改革舉措。2019年6月和8月，全國(guó)人大常委會(huì)先后審議通過(guò)《疫苗管理法》和新修訂的《藥品管理法》，于12月1日起施行。兩部法律全面實(shí)施藥品上市許可持有人制度，建立藥物臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可、附條件批準(zhǔn)、優(yōu)先審評(píng)審批、上市后變更分類(lèi)管理等一系列管理制度，并要求完善藥品審評(píng)審批工作制度，優(yōu)化審評(píng)審批流程，提高審評(píng)審批效率?，F(xiàn)行《辦法》頒布于2007年，在保證藥品的安全、有效和質(zhì)量可控以及規(guī)范藥品注冊(cè)行為等方面發(fā)揮了重要作用，但已不適應(yīng)新制修訂法律、藥品審評(píng)審批制度改革的要求以及科學(xué)進(jìn)步和醫(yī)藥行業(yè)快速發(fā)展的需要，有必要進(jìn)行全面修訂。

二、《辦法》修訂的思路是什么？

　　這次修訂《辦法》，堅(jiān)持貫徹新制修訂法律要求，吸納藥品審評(píng)審批制度改革成果圍繞明確藥品注冊(cè)管理工作的基本要求，對(duì)藥品注冊(cè)的基本制度、基本原則、基本程序和各方主要責(zé)任義務(wù)等作出規(guī)定，突出《辦法》的管理屬性?？紤]到藥品注冊(cè)管理中的具體技術(shù)要求將結(jié)合技術(shù)發(fā)展不斷調(diào)整完善，在規(guī)章中不宜作具體規(guī)定，后續(xù)將以配套文件、技術(shù)指導(dǎo)原則等形式發(fā)布，更好地體現(xiàn)藥品研發(fā)的科學(xué)規(guī)律。

三、如何加強(qiáng)全生命周期管理？

　　這次修訂《辦法》，在藥品監(jiān)管理念方面創(chuàng)新，引入藥品全生命周期管理理念，系統(tǒng)進(jìn)行設(shè)計(jì)，加強(qiáng)從藥品研制上市、上市后管理到藥品注冊(cè)證書(shū)注銷(xiāo)等各環(huán)節(jié)全過(guò)程、全鏈條的監(jiān)管制度：一是增加GLP機(jī)構(gòu)、GCP機(jī)構(gòu)監(jiān)督檢查相關(guān)內(nèi)容，強(qiáng)化省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門(mén)的日常監(jiān)管事權(quán)，充分發(fā)揮省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門(mén)監(jiān)管作用，保障GLP、GCP持續(xù)合規(guī)和工作質(zhì)量。二是明確附條件批準(zhǔn)藥品上市后必須完成相應(yīng)工作的時(shí)限要求，對(duì)未按時(shí)限要求完成的，明確相應(yīng)處理措施，直至撤銷(xiāo)藥品注冊(cè)證書(shū)。三是增設(shè)藥品上市后變更和再注冊(cè)一章，充分體現(xiàn)新修訂《藥品管理法》的要求，強(qiáng)化藥品上市后研究和變更管理相關(guān)要求，要求持有人主動(dòng)開(kāi)展藥品上市后研究，對(duì)藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性進(jìn)行進(jìn)一步確證，加強(qiáng)對(duì)已上市藥品的持續(xù)管理，明確藥品上市后變更分類(lèi)及申報(bào)、備案和報(bào)告途徑，體現(xiàn)藥品全生命周期管理。四是采用信息化手段強(qiáng)化藥品注冊(cè)管理，建立藥品品種檔案，為實(shí)現(xiàn)藥品全生命周期的日常監(jiān)管和各監(jiān)管環(huán)節(jié)信息無(wú)縫銜接奠定基礎(chǔ)。增加對(duì)GLP機(jī)構(gòu)、GCP機(jī)構(gòu)的監(jiān)管以及藥品安全信用檔案的相關(guān)要求。增加信息公開(kāi)內(nèi)容，公開(kāi)審評(píng)結(jié)論和依據(jù)，接受社會(huì)監(jiān)督，促進(jìn)社會(huì)共治；將藥品說(shuō)明書(shū)列為信息公開(kāi)內(nèi)容并適時(shí)更新，為公眾查詢使用提供方便。五是根據(jù)規(guī)章權(quán)限，對(duì)法律規(guī)定應(yīng)予處罰情形予以適當(dāng)細(xì)化，強(qiáng)化對(duì)監(jiān)管人員的責(zé)任追究，嚴(yán)厲打擊研制環(huán)節(jié)數(shù)據(jù)造假等違法違規(guī)行為，營(yíng)造鼓勵(lì)創(chuàng)新的良好環(huán)境。六是藥品上市許可申請(qǐng)人（持有人）的質(zhì)量管理、風(fēng)險(xiǎn)防控和責(zé)任賠償?shù)饶芰Φ慕⒑屯晟?，貫穿于藥品全生命周期各環(huán)節(jié)，藥品注冊(cè)環(huán)節(jié)綜合體現(xiàn)在其對(duì)藥品的非臨床研究、臨床試驗(yàn)、藥品試制和生產(chǎn)、上市前檢查核查、上市后研究、不良反應(yīng)報(bào)告與處理以及藥品生產(chǎn)和上市許可等符合相應(yīng)的管理規(guī)范、標(biāo)準(zhǔn)和要求；申請(qǐng)人（持有人）應(yīng)當(dāng)持續(xù)加強(qiáng)對(duì)藥品全生命周期的管理，并依法承擔(dān)主體責(zé)任。

四、如何貫徹“放管服”改革要求？

　　這次修訂《辦法》，按照國(guó)務(wù)院簡(jiǎn)政放權(quán)和“放管服”要求，創(chuàng)新藥品注冊(cè)管理方式：一是建立關(guān)聯(lián)審評(píng)審批制度，根據(jù)新修訂《藥品管理法》規(guī)定，化學(xué)原料藥按照藥品管理，實(shí)行審批準(zhǔn)入制度?；瘜W(xué)原料藥生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)按照《國(guó)家藥監(jiān)局關(guān)于進(jìn)一步完善藥品關(guān)聯(lián)審評(píng)審批和監(jiān)管工作有關(guān)事宜的公告》（2019年第56號(hào)）的要求在“原輔包登記平臺(tái)”進(jìn)行登記，并按照有關(guān)登記要求提交技術(shù)資料，明確生產(chǎn)場(chǎng)地地址等信息。藥品制劑申請(qǐng)人自行生產(chǎn)化學(xué)原料藥的，由藥品制劑申請(qǐng)人在“原輔包登記平臺(tái)”登記，在提出藥品制劑注冊(cè)申請(qǐng)時(shí)與其進(jìn)行關(guān)聯(lián)；選擇其他化學(xué)原料藥生產(chǎn)企業(yè)的，由化學(xué)原料藥生產(chǎn)企業(yè)在“原輔包登記平臺(tái)”登記，藥品制劑申請(qǐng)人在提出藥品制劑注冊(cè)申請(qǐng)時(shí)與其進(jìn)行關(guān)聯(lián)。取消輔料及直接接觸藥品的包裝材料和容器的單獨(dú)審評(píng)審批事項(xiàng)，在審批制劑時(shí)一并審評(píng)，減少審批事項(xiàng)，提高審評(píng)審批效率的同時(shí)，更加突出藥品制劑持有人對(duì)輔料及直接接觸藥品的包裝材料和容器的管理責(zé)任和主體地位。二是藥物臨床試驗(yàn)審批實(shí)施默示許可制度，生物等效性試驗(yàn)由原來(lái)的許可制度改為備案制度。三是對(duì)藥品變更實(shí)行分類(lèi)管理，中等程度變更由省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門(mén)實(shí)施備案管理，微小程度變更實(shí)施企業(yè)年度報(bào)告管理，同時(shí)也進(jìn)一步明確了場(chǎng)地變更和工藝變更的管理職責(zé)。四是依據(jù)產(chǎn)品創(chuàng)新程度和風(fēng)險(xiǎn)特點(diǎn)，實(shí)行基于風(fēng)險(xiǎn)的審評(píng)、核查和檢驗(yàn)?zāi)Ｊ?，明確必須進(jìn)行藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查的情形，允許同步進(jìn)行藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查和上市前藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范檢查，提高審評(píng)審批工作效率。五是科學(xué)設(shè)置藥品注冊(cè)檢驗(yàn)流程，將藥品注冊(cè)檢驗(yàn)調(diào)整為可于受理前啟動(dòng)，申請(qǐng)人可以選擇在申請(qǐng)人或者生產(chǎn)企業(yè)所在地藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行檢驗(yàn)。六是強(qiáng)化事中事后監(jiān)管，強(qiáng)調(diào)研制行為持續(xù)合規(guī)，嚴(yán)格上市后研究管理要求，加強(qiáng)信息公開(kāi)和社會(huì)監(jiān)督，強(qiáng)化藥品全生命周期管理。

五、如何持續(xù)推進(jìn)藥品審評(píng)審批制度改革？

　　這次修訂《辦法》，既體現(xiàn)、固化藥品領(lǐng)域改革的成果，又將引領(lǐng)、推動(dòng)改革持續(xù)、全面深化：一是固化藥品審評(píng)審批制度改革成果。堅(jiān)決落實(shí)黨中央、國(guó)務(wù)院改革部署和新制修訂法律精神，鞏固42號(hào)文件、44號(hào)文件部署的改革成果。實(shí)踐證明行之有效的改革措施，及時(shí)在部門(mén)規(guī)章中體現(xiàn)，能夠?yàn)閷徳u(píng)審批制度改革提供強(qiáng)有力的保障。二是持續(xù)推進(jìn)審評(píng)審批制度改革。按照《辦法》修訂的總體思路，《辦法》正文做原則性表述，為將來(lái)的繼續(xù)深化改革留有空間。根據(jù)新修訂《辦法》，國(guó)家局將持續(xù)推進(jìn)審評(píng)審批制度改革，優(yōu)化審評(píng)審批流程，提高審評(píng)審批效率，建立以審評(píng)為主導(dǎo)，檢驗(yàn)、核查、監(jiān)測(cè)與評(píng)價(jià)等為支撐的藥品注冊(cè)管理體系。

六、引入了哪些新的理念和制度？

　　這次修訂《辦法》，與2007版《辦法》相比，引入了許多新的理念和制度設(shè)計(jì)：一是固化了近些年藥品審評(píng)審批制度改革推出的新的改革舉措，將藥品監(jiān)管中一些比較核心的新制度在新修訂《辦法》中體現(xiàn)。比如藥品上市許可持有人制度、藥物臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可、優(yōu)先審評(píng)審批、原輔包和制劑關(guān)聯(lián)審評(píng)審批、溝通交流、專(zhuān)家咨詢等新制度。二是進(jìn)一步優(yōu)化審評(píng)審批程序。比如藥品注冊(cè)檢驗(yàn)可以在受理前啟動(dòng)、藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查和上市前藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范檢查同步實(shí)施等新理念。

七、有哪些鼓勵(lì)藥物研制和創(chuàng)新的新舉措？

　　創(chuàng)新是推動(dòng)藥品高質(zhì)量發(fā)展的力量源泉。這次修訂《辦法》，充實(shí)了鼓勵(lì)藥物研制和創(chuàng)新的內(nèi)容，以提高藥品可及性：一是結(jié)合我國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展和臨床治療需求實(shí)際，參考國(guó)際經(jīng)驗(yàn)，增設(shè)藥品加快上市注冊(cè)程序一章，設(shè)立突破性治療藥物、附條件批準(zhǔn)、優(yōu)先審評(píng)審批、特別審批四個(gè)加快通道，并明確每個(gè)通道的納入范圍、程序、支持政策等要求。二是將《藥品管理法》《疫苗管理法》及國(guó)務(wù)院文件中列明的臨床急需的短缺藥、兒童用藥、罕見(jiàn)病用藥、重大傳染病用藥、疾病防控急需疫苗和創(chuàng)新疫苗等均明確納入加快上市注冊(cè)范圍。

八、如何體現(xiàn)藥物研制和注冊(cè)規(guī)律？

　　這次修訂《辦法》，更加注重藥物研制和注冊(cè)管理的科學(xué)規(guī)律：一是將溝通交流制度納入藥品注冊(cè)管理的基本制度。良好的溝通交流是提高審評(píng)審批質(zhì)量和效率的基礎(chǔ)。一方面，申請(qǐng)人在藥物臨床試驗(yàn)申請(qǐng)前、藥物臨床試驗(yàn)過(guò)程中以及藥品上市許可申請(qǐng)前等關(guān)鍵階段，可以就重大問(wèn)題與藥品審評(píng)中心等專(zhuān)業(yè)技術(shù)機(jī)構(gòu)進(jìn)行溝通交流；另一方面，藥品注冊(cè)過(guò)程中，藥品審評(píng)中心等專(zhuān)業(yè)技術(shù)機(jī)構(gòu)可以根據(jù)工作需要組織與申請(qǐng)人進(jìn)行溝通交流。二是建立了符合藥物臨床試驗(yàn)特點(diǎn)的管理制度。比如對(duì)藥物臨床試驗(yàn)實(shí)施默示許可，生物等效性試驗(yàn)實(shí)施備案；從對(duì)受試者安全的保護(hù)角度，明確了藥物臨床試驗(yàn)期間變更的管理和申報(bào)路徑等。三是建立了更加符合藥物研制和監(jiān)管實(shí)踐的上市許可和上市后變更管理制度。藥品上市許可有完整路徑、直接申報(bào)上市路徑和非處方藥路徑，優(yōu)化了申報(bào)和審批程序。藥品上市后變更按照審批、備案和報(bào)告事項(xiàng)進(jìn)行分類(lèi)管理。

九、如何鼓勵(lì)中藥傳承和創(chuàng)新？

　　支持中藥傳承和創(chuàng)新，一直是藥品監(jiān)管工作的重要內(nèi)容。為突出中藥優(yōu)勢(shì)，充分考慮中藥特點(diǎn)，這次修訂《辦法》明確國(guó)家鼓勵(lì)運(yùn)用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)和傳統(tǒng)研究方法研制中藥，建立和完善中藥特點(diǎn)的注冊(cè)分類(lèi)和技術(shù)評(píng)價(jià)體系，促進(jìn)中藥傳承創(chuàng)新，同時(shí)注重對(duì)中藥資源的保護(hù)，促進(jìn)資源可持續(xù)利用。后續(xù),將制定中藥注冊(cè)管理的專(zhuān)門(mén)規(guī)定，更好地促進(jìn)中藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展。

十、藥物臨床試驗(yàn)管理進(jìn)行了哪些優(yōu)化和強(qiáng)化？

　　這次修訂《辦法》，對(duì)藥物臨床試驗(yàn)的許可備案以及藥物臨床試驗(yàn)過(guò)程的管理進(jìn)行細(xì)化和優(yōu)化：一是藥物臨床試驗(yàn)申請(qǐng)自受理之日起六十日內(nèi)決定是否同意開(kāi)展，并通過(guò)藥品審評(píng)中心網(wǎng)站通知申請(qǐng)人審批結(jié)果；逾期未通知的，視為同意，申請(qǐng)人可以按照提交的方案開(kāi)展藥物臨床試驗(yàn)。申請(qǐng)人擬開(kāi)展生物等效性試驗(yàn)的，在完成生物等效性試驗(yàn)備案后，按照備案的方案開(kāi)展相關(guān)研究工作。二是強(qiáng)化了藥物臨床試驗(yàn)的過(guò)程管理。在藥物臨床試驗(yàn)期間，申辦者應(yīng)當(dāng)定期提交研發(fā)期間安全性更新報(bào)告、報(bào)告藥物臨床試驗(yàn)期間出現(xiàn)的可疑且非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)和其他潛在的嚴(yán)重安全性風(fēng)險(xiǎn)信息。根據(jù)安全性風(fēng)險(xiǎn)嚴(yán)重程度，可以要求申辦者采取調(diào)整藥物臨床試驗(yàn)方案、知情同意書(shū)、研究者手冊(cè)等加強(qiáng)風(fēng)險(xiǎn)控制的措施，必要時(shí)可以要求申辦者暫?；蛘呓K止藥物臨床試驗(yàn)。三是新增了藥物臨床試驗(yàn)變更的路徑。藥物臨床試驗(yàn)期間發(fā)生的變更，根據(jù)對(duì)受試者安全的影響進(jìn)行相應(yīng)的申報(bào)或者報(bào)告。四是明確了藥物臨床試驗(yàn)實(shí)施的標(biāo)準(zhǔn)。明確了藥物臨床試驗(yàn)申請(qǐng)自獲準(zhǔn)之日起，三年內(nèi)未有受試者簽署知情同意書(shū)的，該藥物臨床試驗(yàn)許可自行失效。提出了藥物臨床試驗(yàn)登記的要求。五是在法律責(zé)任中增加了未按規(guī)定開(kāi)展藥物臨床試驗(yàn)情況的相應(yīng)罰則。

十一、藥品上市許可路徑進(jìn)行了哪些優(yōu)化？

　　《辦法》明確了三種申請(qǐng)藥品上市許可的路徑：一是完成支持藥品上市注冊(cè)的藥學(xué)、藥理毒理學(xué)和藥物臨床試驗(yàn)等研究，確定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，完成商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)工藝驗(yàn)證后完整的申報(bào)路徑。二是經(jīng)申請(qǐng)人評(píng)估無(wú)需或不能開(kāi)展藥物臨床試驗(yàn)，符合豁免藥物臨床試驗(yàn)條件的，申請(qǐng)人可以直接提出藥品上市許可申請(qǐng)的路徑。三是非處方藥可以直接提出上市許可申請(qǐng)的路徑。

十二、藥品注冊(cè)核查程序進(jìn)行了哪些優(yōu)化？

　　這次修訂《辦法》，對(duì)藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查進(jìn)行了優(yōu)化：一是優(yōu)化了藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查模式。不再實(shí)施“逢審必查”的核查模式，對(duì)于藥品注冊(cè)研制現(xiàn)場(chǎng)核查，根據(jù)藥物創(chuàng)新程度、藥物研究機(jī)構(gòu)既往接受核查情況等，基于風(fēng)險(xiǎn)決定是否開(kāi)展；對(duì)于藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)核查，根據(jù)申報(bào)注冊(cè)的品種、工藝、設(shè)施、既往接受核查情況等因素，基于風(fēng)險(xiǎn)決定是否開(kāi)展。二是做好藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)核查和上市前藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范檢查的銜接，需要上市前藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范檢查的，由藥品核查中心協(xié)調(diào)相關(guān)省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門(mén)與藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)核查同步實(shí)施，加快了藥品上市進(jìn)程，與藥品上市后監(jiān)管進(jìn)行有機(jī)銜接。三是明確了藥品注冊(cè)核查的定位，藥品注冊(cè)核查不是全體系的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范檢查，其主要目的是核實(shí)申報(bào)資料的真實(shí)性、一致性以及藥品上市商業(yè)化生產(chǎn)條件，檢查藥品研制的合規(guī)性、數(shù)據(jù)可靠性等。

十三、藥品注冊(cè)檢驗(yàn)程序進(jìn)行了哪些優(yōu)化？

　　這次修訂《辦法》，對(duì)藥品注冊(cè)檢驗(yàn)程序進(jìn)行了優(yōu)化：申請(qǐng)人可以在完成支持藥品上市的藥學(xué)相關(guān)研究，確定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并完成商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)工藝驗(yàn)證后，可以在藥品注冊(cè)申請(qǐng)受理前提出藥品注冊(cè)檢驗(yàn)，在藥品注冊(cè)申請(qǐng)受理前未提出藥品注冊(cè)檢驗(yàn)的，由藥品審評(píng)中心在受理后四十日內(nèi)啟動(dòng)。藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)原則上應(yīng)當(dāng)在審評(píng)時(shí)限屆滿四十日前，將標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核意見(jiàn)和檢驗(yàn)報(bào)告反饋至藥品審評(píng)中心。在要求不減少、標(biāo)準(zhǔn)不降低的前提下，根據(jù)產(chǎn)品研發(fā)的實(shí)際進(jìn)展，科學(xué)合理地設(shè)置、優(yōu)化注冊(cè)流程，縮短上市注冊(cè)審評(píng)審批總時(shí)限。

十四、藥品變更管理做了哪些優(yōu)化？

　　這次修訂《辦法》，根據(jù)藥物研制規(guī)律，對(duì)現(xiàn)有的藥品上市后變更程序和要求進(jìn)行優(yōu)化，并且新明確藥物臨床試驗(yàn)期間變更和藥品上市許可審評(píng)期間變更的路徑：一是明確藥物臨床試驗(yàn)期間變更的程序和要求。對(duì)于臨床試驗(yàn)期間變更的管理，尊重藥物研制規(guī)律，增加了對(duì)藥物臨床試驗(yàn)期間變更要求和程序，根據(jù)對(duì)受試者安全的影響程度采取申報(bào)變更或報(bào)告的方式進(jìn)行管理。二是明確了上市審評(píng)期間的變更管理原則。上市許可審評(píng)期間，發(fā)生可能影響藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的重大變更的，申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)撤回原注冊(cè)申請(qǐng)，補(bǔ)充研究后重新申報(bào)；不涉及技術(shù)內(nèi)容的變更，應(yīng)當(dāng)及時(shí)告知藥品審評(píng)中心并提交相關(guān)證明性材料。三是對(duì)于上市后變更的管理，在原《辦法》規(guī)定需要報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)和備案的基礎(chǔ)上，增加了年度報(bào)告的途徑。四是生產(chǎn)場(chǎng)地變更需要按照《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》第十六條的規(guī)定執(zhí)行。

十五、補(bǔ)充資料程序進(jìn)行了哪些優(yōu)化？

　　這次修訂《辦法》，對(duì)補(bǔ)充資料的程序和要求進(jìn)行了細(xì)化和優(yōu)化：一是需要申請(qǐng)人在原申報(bào)資料基礎(chǔ)上補(bǔ)充新的技術(shù)資料，即有新的研究數(shù)據(jù)需要再次進(jìn)行審評(píng)的，藥品審評(píng)中心發(fā)出補(bǔ)充資料要求時(shí)列明全部問(wèn)題，原則上只能提出一次補(bǔ)充資料要求，申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)按要求一次性提交全部補(bǔ)充資料，此種補(bǔ)充資料的時(shí)限是八十日。二是新增了對(duì)申報(bào)資料解釋說(shuō)明的途徑，需要申請(qǐng)人僅對(duì)原申報(bào)資料進(jìn)行解釋說(shuō)明，不需要補(bǔ)充新的研究數(shù)據(jù)。此種補(bǔ)充資料的時(shí)限是五日，審評(píng)計(jì)時(shí)不停擺。三是藥物臨床試驗(yàn)申請(qǐng)、藥物臨床試驗(yàn)期間的補(bǔ)充申請(qǐng)實(shí)施默示許可，由于時(shí)限僅有六十日，因此在審評(píng)期間，不得補(bǔ)充新的技術(shù)資料，僅允許對(duì)原申報(bào)資料進(jìn)行解釋說(shuō)明。四是存在實(shí)質(zhì)性缺陷無(wú)法補(bǔ)正的，不再要求申請(qǐng)人補(bǔ)充資料，基于已有申報(bào)資料做出不予批準(zhǔn)的決定。五是申請(qǐng)人未能在上述規(guī)定時(shí)限內(nèi)補(bǔ)充資料的，該藥品注冊(cè)申請(qǐng)不予批準(zhǔn)。

十六、如何實(shí)現(xiàn)藥品注冊(cè)時(shí)限可預(yù)期？

　　這次修訂《辦法》，對(duì)業(yè)界普遍關(guān)心的藥品注冊(cè)時(shí)限進(jìn)行了優(yōu)化：一是明確藥品注冊(cè)管理各環(huán)節(jié)各部門(mén)的職責(zé)，做好藥品注冊(cè)受理、審評(píng)、核查和檢驗(yàn)等各環(huán)節(jié)的銜接，提高藥品注冊(cè)效率和注冊(cè)時(shí)限的預(yù)期性。二是明晰各項(xiàng)具體工作的負(fù)責(zé)部門(mén)，將各項(xiàng)具體工作明確到具體負(fù)責(zé)的有關(guān)單位。三是將原來(lái)的審評(píng)、核查和檢驗(yàn)由“串聯(lián)”改成“并聯(lián)”，在審評(píng)時(shí)限的二百日內(nèi)，明確審評(píng)過(guò)程中提出核查檢驗(yàn)啟動(dòng)時(shí)間點(diǎn)為受理后四十日內(nèi)，完成時(shí)間點(diǎn)為審評(píng)時(shí)限結(jié)束前四十日，保證總時(shí)限可控。

十七、如何做到藥品注冊(cè)工作公開(kāi)透明？

　　提高審評(píng)審批透明度是近年來(lái)藥品審評(píng)審批制度改革的重要任務(wù)。這次修訂《辦法》在總則明確了藥品注冊(cè)管理遵循公開(kāi)、公平、公正的原則，并在《辦法》正文加強(qiáng)藥品審評(píng)審批過(guò)程公開(kāi)透明、加強(qiáng)社會(huì)監(jiān)督、保護(hù)持有人合法權(quán)益和保障審評(píng)審批公平公正作出清晰的規(guī)定：一是國(guó)家局依法向社會(huì)公布藥品注冊(cè)審批事項(xiàng)清單及法律依據(jù)、審批要求和辦理時(shí)限，向申請(qǐng)人公開(kāi)藥品注冊(cè)進(jìn)度，公示藥物臨床試驗(yàn)結(jié)果信息，向社會(huì)公開(kāi)批準(zhǔn)上市藥品的審評(píng)結(jié)論和依據(jù)以及監(jiān)督檢查發(fā)現(xiàn)的違法違規(guī)行為，接受社會(huì)監(jiān)督，實(shí)現(xiàn)社會(huì)共治。二是批準(zhǔn)上市藥品的說(shuō)明書(shū)應(yīng)當(dāng)向社會(huì)公開(kāi)并及時(shí)更新。其中，疫苗還應(yīng)當(dāng)公開(kāi)標(biāo)簽內(nèi)容并及時(shí)更新。三是建立收載新批準(zhǔn)上市以及通過(guò)仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的化學(xué)藥品目錄集，載明藥品名稱(chēng)、活性成分、劑型、規(guī)格、是否為參比制劑、持有人等相關(guān)信息，及時(shí)更新并向社會(huì)公開(kāi)。

十八、對(duì)藥品注冊(cè)申請(qǐng)的審評(píng)審批結(jié)論有爭(zhēng)議時(shí)有哪些救濟(jì)途徑？

　　這次修訂《辦法》，根據(jù)前期改革經(jīng)驗(yàn)，對(duì)藥品注冊(cè)申請(qǐng)審評(píng)審批結(jié)論有爭(zhēng)議的救濟(jì)途徑進(jìn)行了優(yōu)化：一是為簡(jiǎn)化程序，提高實(shí)效，新修訂《辦法》不再單設(shè)審批結(jié)束后的復(fù)審程序，而是將復(fù)審工作的實(shí)質(zhì)內(nèi)容前置到審評(píng)結(jié)束前，對(duì)審評(píng)結(jié)論有異議的，申請(qǐng)人可以在審評(píng)階段提出，將異議問(wèn)題盡早在前端解決。二是審批結(jié)束后，申請(qǐng)人仍有異議的，可以采取行政復(fù)議和行政訴訟等手段維護(hù)權(quán)益。

十九、《辦法》有哪些相關(guān)文件和工作？

　　《辦法》發(fā)布后有多項(xiàng)需要配套開(kāi)展的工作和發(fā)布的文件，同時(shí)還要根據(jù)工作需要補(bǔ)充增加，與之配套的規(guī)范性文件和技術(shù)指導(dǎo)原則等正在加快制修訂。目前正在重點(diǎn)推進(jìn)中藥、化學(xué)藥和生物制品的注冊(cè)分類(lèi)及申報(bào)資料要求、變更分類(lèi)及申報(bào)資料要求、再注冊(cè)申報(bào)資料要求、持有人變更上市許可等配套文件，將按照成熟一個(gè)發(fā)布一個(gè)的原則，陸續(xù)發(fā)布實(shí)施。后續(xù)，將進(jìn)一步豐富技術(shù)指導(dǎo)原則體系，提升技術(shù)指導(dǎo)原則體系的全面性和系統(tǒng)性，既為審評(píng)審批、核查檢驗(yàn)提供技術(shù)參考，又為支持行業(yè)發(fā)展、鼓勵(lì)創(chuàng)新提供引導(dǎo)。

《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》政策解讀

一、藥品生產(chǎn)環(huán)節(jié)如何落實(shí)新修訂《藥品管理法》要求？

　　根據(jù)新修訂《藥品管理法》，為落實(shí)生產(chǎn)質(zhì)量責(zé)任，保證生產(chǎn)過(guò)程持續(xù)合規(guī)，符合質(zhì)量管理規(guī)范要求，加強(qiáng)藥品生產(chǎn)環(huán)節(jié)監(jiān)管，規(guī)范藥品監(jiān)督檢查和風(fēng)險(xiǎn)處置，修訂了《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》。

　　一是全面規(guī)范生產(chǎn)許可管理。明確藥品生產(chǎn)的基本條件，規(guī)定了藥品生產(chǎn)許可申報(bào)資料提交、許可受理、審查發(fā)證程序和要求，規(guī)范了藥品生產(chǎn)許可證的有關(guān)管理要求。

　　二是全面加強(qiáng)生產(chǎn)管理。明確要求從事藥品生產(chǎn)活動(dòng)，應(yīng)當(dāng)遵守藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范等技術(shù)要求，按照國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)、經(jīng)藥品監(jiān)管部門(mén)核準(zhǔn)的藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)和生產(chǎn)工藝進(jìn)行生產(chǎn)，保證生產(chǎn)全過(guò)程持續(xù)符合法定要求。

　　三是全面加強(qiáng)監(jiān)督檢查。按照屬地監(jiān)管原則，省級(jí)藥品監(jiān)管部門(mén)負(fù)責(zé)對(duì)本行政區(qū)域內(nèi)的藥品上市許可持有人，制劑、化學(xué)原料藥、中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)的監(jiān)管。對(duì)原料、輔料、直接接觸藥品的包裝材料和容器等供應(yīng)商、生產(chǎn)企業(yè)開(kāi)展日常監(jiān)督檢查，必要時(shí)開(kāi)展延伸檢查。建立藥品安全信用檔案，依法向社會(huì)公布并及時(shí)更新，可以按照國(guó)家規(guī)定實(shí)施聯(lián)合懲戒。

　　四是全面落實(shí)*嚴(yán)厲的處罰。堅(jiān)持利劍高懸，嚴(yán)厲打擊違法違規(guī)行為。進(jìn)一步細(xì)化《藥品管理法》有關(guān)處罰條款的具體情形。對(duì)違反《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》有關(guān)規(guī)定的情形，增設(shè)了相應(yīng)的罰則條款，保證違法情形能夠依法處罰。

二、藥品監(jiān)管部門(mén)生產(chǎn)監(jiān)管事權(quán)如何進(jìn)一步明確規(guī)定？

　　為強(qiáng)化藥品生產(chǎn)環(huán)節(jié)監(jiān)管, 明確監(jiān)管事權(quán)劃分, 《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》在堅(jiān)持屬地監(jiān)管原則的基礎(chǔ)上，細(xì)化了藥品監(jiān)管部門(mén)在藥品生產(chǎn)環(huán)節(jié)的監(jiān)管事權(quán)，做到權(quán)責(zé)清晰，確保藥品生產(chǎn)監(jiān)管工作落到實(shí)處。

　　一是明確國(guó)家藥監(jiān)局主管全國(guó)藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理工作，對(duì)省級(jí)藥品監(jiān)管部門(mén)的藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理工作進(jìn)行監(jiān)督和指導(dǎo)。

　　二是國(guó)家藥監(jiān)局核查中心組織制定藥品檢查技術(shù)規(guī)范和文件，承擔(dān)境外檢查以及組織疫苗巡查等，分析評(píng)估檢查發(fā)現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)、做出檢查結(jié)論并提出處置建議，負(fù)責(zé)各省級(jí)藥品檢查機(jī)構(gòu)質(zhì)量管理體系的指導(dǎo)和評(píng)估。

　　三是國(guó)家藥監(jiān)局信息中心負(fù)責(zé)藥品追溯協(xié)同服務(wù)平臺(tái)、藥品安全信用檔案建設(shè)和管理，對(duì)藥品生產(chǎn)場(chǎng)地進(jìn)行統(tǒng)一編碼。

　　四是堅(jiān)持屬地監(jiān)管原則，省級(jí)藥品監(jiān)管部門(mén)負(fù)責(zé)本行政區(qū)域內(nèi)的藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理，承擔(dān)藥品生產(chǎn)環(huán)節(jié)的許可、檢查和處罰等工作。

三、為什么藥品上市許可持有人需要取得《藥品生產(chǎn)許可證》？

　　《藥品管理法》規(guī)定，從事藥品生產(chǎn)活動(dòng)，應(yīng)當(dāng)經(jīng)所在地省級(jí)藥品監(jiān)管部門(mén)批準(zhǔn)，取得《藥品生產(chǎn)許可證》?！端幤飞a(chǎn)監(jiān)督管理辦法》進(jìn)一步明確藥品上市許可持有人（包括自行生產(chǎn)或者委托生產(chǎn)的）應(yīng)當(dāng)申請(qǐng)取得《藥品生產(chǎn)許可證》，并細(xì)化了相關(guān)工作程序和要求，對(duì)申請(qǐng)發(fā)證、到期重新審查、變更、注銷(xiāo)、吊銷(xiāo)等要求都進(jìn)行了統(tǒng)一規(guī)定。

　　一是從法律規(guī)定方面看。按照新修訂《藥品管理法》第三十二條、第四十一條規(guī)定，持有人作為從事藥品生產(chǎn)的主體，無(wú)論自行生產(chǎn)藥品還是通過(guò)委托生產(chǎn)藥品，都屬于生產(chǎn)行為，申請(qǐng)取得《藥品生產(chǎn)許可證》，符合新修訂《藥品管理法》的立法精神。

　　二是從實(shí)際監(jiān)管工作方面看。法律規(guī)定藥品上市許可持有人對(duì)藥品從研制到使用以及上市后的藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性負(fù)責(zé)，對(duì)藥品生產(chǎn)持續(xù)合規(guī)和變更管理等持續(xù)改進(jìn)依法承擔(dān)責(zé)任。持有人依法申請(qǐng)《藥品生產(chǎn)許可證》，與當(dāng)前藥品生產(chǎn)監(jiān)管的政策和要求保持無(wú)縫銜接，更好地落實(shí)持有人的主體責(zé)任，同時(shí)也明確了持有人取得許可證后的相關(guān)行政管理措施。

　　三是從推進(jìn)“放管服”改革方面看。在持有人試點(diǎn)期間，持有人在招標(biāo)、銷(xiāo)售、稅務(wù)等多方面存在“*后一公里”問(wèn)題，持有人申請(qǐng)取得藥品生產(chǎn)許可證后，可以更好地釋放政策紅利，解決實(shí)際困難。

四、如何申請(qǐng)取得藥品生產(chǎn)許可證？

　　《藥品管理法》規(guī)定，從事藥品生產(chǎn)活動(dòng)，應(yīng)當(dāng)取得藥品生產(chǎn)許可證。這是從事藥品生產(chǎn)的起點(diǎn)，也是必要條件?！端幤飞a(chǎn)監(jiān)督管理辦法》對(duì)生產(chǎn)許可證的核發(fā)條件、辦理程序時(shí)限、現(xiàn)場(chǎng)檢查要求等環(huán)節(jié)進(jìn)行了規(guī)定。

　　一是規(guī)定了取得生產(chǎn)許可證的條件。從事藥品生產(chǎn)，應(yīng)當(dāng)具備機(jī)構(gòu)人員、設(shè)施設(shè)備、質(zhì)量管理、檢驗(yàn)儀器設(shè)備、質(zhì)量保證規(guī)章制度等5方面條件。另外，還對(duì)疫苗生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行了特殊規(guī)定。

　　二是規(guī)定了許可程序和時(shí)限要求。申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)按照申報(bào)資料要求，向所在地省級(jí)藥品監(jiān)管部門(mén)提出申請(qǐng)。省級(jí)藥品監(jiān)管部門(mén)收到申請(qǐng)后，根據(jù)不同情形，在規(guī)定時(shí)限內(nèi)作出是否受理、是否予以批準(zhǔn)的決定。明確了藥品生產(chǎn)許可中所有時(shí)間都是以工作日計(jì)，技術(shù)審查和評(píng)定、現(xiàn)場(chǎng)檢查、企業(yè)整改等所需時(shí)間不計(jì)入期限。同時(shí)，藥品監(jiān)管部門(mén)應(yīng)當(dāng)公開(kāi)審批結(jié)果，并提供條件便利申請(qǐng)人查詢審批進(jìn)程。

　　三是規(guī)定了變更內(nèi)容。對(duì)登記事項(xiàng)和許可事項(xiàng)的變更內(nèi)容進(jìn)行了規(guī)定，明確了許可證變更的辦理時(shí)限等。對(duì)于不予變更的，省級(jí)藥品監(jiān)管部門(mén)應(yīng)當(dāng)書(shū)面說(shuō)明理由，并告知申請(qǐng)人享有依法申請(qǐng)行政復(fù)議或者提起行政訴訟的權(quán)利。

　　四是規(guī)定了許可證有效期屆滿發(fā)證。許可證有效期屆滿，需要繼續(xù)生產(chǎn)藥品的，應(yīng)當(dāng)在有效期屆滿前六個(gè)月，向原發(fā)證機(jī)關(guān)申請(qǐng)重新發(fā)放藥品生產(chǎn)許可證。原發(fā)證機(jī)關(guān)在綜合評(píng)定后，在藥品生產(chǎn)許可證有效期屆滿前作出是否準(zhǔn)予其重新發(fā)證的決定，逾期未作出決定的，視為同意重新發(fā)證，并予補(bǔ)辦相應(yīng)手續(xù)。

　　同時(shí)，《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》還規(guī)定了許可證補(bǔ)發(fā)、吊銷(xiāo)、撤銷(xiāo)、注銷(xiāo)等辦理程序要求。

五、如何加強(qiáng)藥品GMP質(zhì)量監(jiān)管？

　　取消藥品GMP認(rèn)證發(fā)證是國(guó)務(wù)院做出的重大決策部署，目的是為了提高GMP實(shí)施的科學(xué)性，強(qiáng)化藥品生產(chǎn)企業(yè)持續(xù)合規(guī)的主體責(zé)任。新修訂的《藥品管理法》進(jìn)行了規(guī)定，國(guó)家藥監(jiān)局2019年第103號(hào)公告也進(jìn)行了工作部署和要求。在GMP認(rèn)證發(fā)證取消后，藥品監(jiān)管部門(mén)將從以下幾方面加強(qiáng)GMP的監(jiān)督實(shí)施，做好藥品監(jiān)管工作。

　　一是全面落實(shí)國(guó)務(wù)院“放管服”改革要求。自2019年12月1日起，取消藥品GMP認(rèn)證，不再受理GMP認(rèn)證申請(qǐng)，不再發(fā)放藥品GMP證書(shū)。取消GMP認(rèn)證發(fā)證后，藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范仍然是藥品生產(chǎn)活動(dòng)的基本遵循和監(jiān)督管理的依據(jù)，藥品監(jiān)管部門(mén)將切實(shí)加強(qiáng)上市后的動(dòng)態(tài)監(jiān)管，由五年一次的認(rèn)證檢查，改為隨時(shí)對(duì)GMP執(zhí)行情況進(jìn)行檢查，監(jiān)督企業(yè)的合規(guī)性，對(duì)企業(yè)持續(xù)符合GMP要求提出了更高的要求。

　　二是進(jìn)一步明確了藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范相關(guān)要求。《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》對(duì)藥品生產(chǎn)監(jiān)管工作重新進(jìn)行了頂層設(shè)計(jì)，對(duì)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范符合性檢查的檢查頻次及要求等都進(jìn)行了明確規(guī)定，對(duì)生產(chǎn)過(guò)程中不遵守藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的法律責(zé)任也進(jìn)行了規(guī)定。通過(guò)上市前的檢查、許可檢查、上市后的檢查、行政處罰等措施，將執(zhí)行藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的網(wǎng)格織得更緊密，監(jiān)管檢查形式更加靈活，真正做到了藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范貫穿于藥品生產(chǎn)全過(guò)程。

　　三是進(jìn)一步明確事權(quán)劃分。明確了國(guó)家和省級(jí)藥品監(jiān)管部門(mén)的事權(quán)劃分，以及國(guó)家藥監(jiān)局核查中心、信息中心等審評(píng)、檢驗(yàn)、核查、監(jiān)測(cè)與評(píng)價(jià)專(zhuān)業(yè)技術(shù)機(jī)構(gòu)的具體事權(quán)和責(zé)任。在全面實(shí)施藥品上市許可持有人制度下，進(jìn)一步明確了跨省委托生產(chǎn)的總體要求，保證全國(guó)執(zhí)行藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)尺度一致，有利于檢查結(jié)果的互聯(lián)互通和共享使用，從而促進(jìn)跨省委托監(jiān)管能夠落地實(shí)施。

　　四是進(jìn)一步做好藥品檢查相關(guān)規(guī)范性文件制修訂工作?！端幤饭芾矸ā贰兑呙绻芾矸ā贰端幤飞a(chǎn)監(jiān)督管理辦法》等法律法規(guī)規(guī)章對(duì)藥品檢查進(jìn)行了相關(guān)的規(guī)定，國(guó)家藥監(jiān)局正在組織制定藥品檢查管理規(guī)定等配套規(guī)范性文件，為下一步細(xì)化檢查工作、執(zhí)行好藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范打下堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

六、如何做好生產(chǎn)環(huán)節(jié)的跨省監(jiān)管工作？

　　國(guó)家對(duì)藥品管理實(shí)行藥品上市許可持有人制度。為做好持有人委托生產(chǎn)特別是跨省委托生產(chǎn)監(jiān)管工作，《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》對(duì)相關(guān)制度進(jìn)行了明確規(guī)定。

　　一是明確監(jiān)管事權(quán)劃分。堅(jiān)持屬地監(jiān)管原則，省級(jí)藥品監(jiān)管部門(mén)負(fù)責(zé)本行政區(qū)域內(nèi)的藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理，承擔(dān)藥品生產(chǎn)環(huán)節(jié)的許可、檢查和處罰等工作。負(fù)責(zé)對(duì)藥品上市許可持有人，制劑、化學(xué)原料、中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)的監(jiān)督管理。

　　二是加強(qiáng)跨省監(jiān)管協(xié)同。對(duì)于持有人和受托藥品生產(chǎn)企業(yè)不在同一省的，由持有人所在地省級(jí)藥品監(jiān)管部門(mén)負(fù)責(zé)對(duì)藥品上市許可持有人的監(jiān)督管理，受托藥品生產(chǎn)企業(yè)所在地省級(jí)藥品監(jiān)管部門(mén)負(fù)責(zé)對(duì)受托藥品生產(chǎn)企業(yè)的監(jiān)督管理。有關(guān)省級(jí)藥品監(jiān)管部門(mén)加強(qiáng)監(jiān)督檢查信息互相通報(bào)，及時(shí)將監(jiān)督檢查信息更新到藥品安全信用檔案中，并可以根據(jù)通報(bào)情況和藥品安全信用檔案中監(jiān)管信息更新情況開(kāi)展調(diào)查，對(duì)持有人或者受托藥品生產(chǎn)企業(yè)依法作出行政處理，必要時(shí)可以開(kāi)展聯(lián)合檢查。

　　三是做好檢查執(zhí)法銜接工作。在藥品生產(chǎn)監(jiān)督檢查過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)存在涉嫌違反藥品法律、法規(guī)、規(guī)章的行為，藥品監(jiān)管部門(mén)應(yīng)當(dāng)做好檢查執(zhí)法銜接，按照職責(zé)和權(quán)限依法查處，涉嫌犯罪的移送公安機(jī)關(guān)處理。

七、持有人如何開(kāi)展藥品年度報(bào)告？

　　新修訂《藥品管理法》明確規(guī)定“藥品上市許可持有人應(yīng)當(dāng)建立年度報(bào)告制度，每年將藥品生產(chǎn)銷(xiāo)售、上市后研究、風(fēng)險(xiǎn)管理等情況按照規(guī)定向省、自治區(qū)、直轄市人民政府藥品監(jiān)督管理部門(mén)報(bào)告”。建立并實(shí)施年度報(bào)告制度是持有人應(yīng)盡的法定義務(wù)，該制度的實(shí)施有利于進(jìn)一步強(qiáng)化持有人的藥品全生命周期質(zhì)量管理意識(shí)，增強(qiáng)持有人守法合規(guī)主動(dòng)性，推動(dòng)持有人持續(xù)改進(jìn)質(zhì)量體系，提升藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范執(zhí)行水平，特別是督促持有人加強(qiáng)藥品上市后研究和風(fēng)險(xiǎn)管理，全面提升藥品質(zhì)量，保障藥品安全、有效和質(zhì)量可控，更好地保障公眾用藥安全和促進(jìn)公眾健康。

　　《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》對(duì)年度報(bào)告工作進(jìn)一步進(jìn)行了規(guī)定，明確藥品上市許可持有人應(yīng)當(dāng)建立年度報(bào)告制度，同時(shí)，要求疫苗上市許可持有人應(yīng)當(dāng)按照規(guī)定向國(guó)家藥監(jiān)局進(jìn)行年度報(bào)告。目前，國(guó)家藥監(jiān)局加快藥品年度報(bào)告信息化平臺(tái)建設(shè)。藥品監(jiān)管部門(mén)將通過(guò)年度報(bào)告制度，掌握持有人每年藥品生產(chǎn)銷(xiāo)售、上市后研究、風(fēng)險(xiǎn)管理等方面的信息和數(shù)據(jù)，推動(dòng)藥品生產(chǎn)監(jiān)管逐步實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)監(jiān)管、科學(xué)監(jiān)管目標(biāo)。

八、持有人如何落實(shí)短缺藥品報(bào)告？

　　黨中央國(guó)務(wù)院高度重視短缺藥品保供穩(wěn)價(jià)工作，國(guó)務(wù)院辦公廳印發(fā)《關(guān)于進(jìn)一步做好短缺藥品保供穩(wěn)價(jià)工作的意見(jiàn)》（國(guó)辦發(fā)〔2019〕47號(hào)），明確部門(mén)責(zé)任分工，更好保障群眾基本用藥需求。新修訂《藥品管理法》規(guī)定“國(guó)家實(shí)行短缺藥品清單管理制度。藥品上市許可持有人停止生產(chǎn)短缺藥品的，應(yīng)當(dāng)按照規(guī)定向國(guó)務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門(mén)或者省、自治區(qū)、直轄市人民政府藥品監(jiān)督管理部門(mén)報(bào)告”。

　　《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》進(jìn)一步細(xì)化短缺藥品報(bào)告要求。國(guó)家短缺藥品供應(yīng)保障工作會(huì)商聯(lián)動(dòng)機(jī)制牽頭單位向社會(huì)發(fā)布實(shí)施停產(chǎn)報(bào)告的短缺藥品清單，持有人停止生產(chǎn)列入短缺藥品清單的藥品，應(yīng)當(dāng)在計(jì)劃停產(chǎn)實(shí)施六個(gè)月前向所在地省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門(mén)報(bào)告；發(fā)生非預(yù)期停產(chǎn)的，在三日內(nèi)報(bào)告所在地省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門(mén)，必要時(shí)向國(guó)家藥監(jiān)局報(bào)告。藥品監(jiān)管部門(mén)接到報(bào)告后及時(shí)通報(bào)同級(jí)短缺藥品供應(yīng)保障工作會(huì)商聯(lián)動(dòng)機(jī)制牽頭單位。持有人對(duì)列入國(guó)家實(shí)施停產(chǎn)報(bào)告的短缺藥品清單的藥品，未按照規(guī)定進(jìn)行停產(chǎn)報(bào)告的，依法予以處罰。

九、藥品生產(chǎn)環(huán)節(jié)如何加強(qiáng)風(fēng)險(xiǎn)管理？

　　為貫徹《藥品管理法》風(fēng)險(xiǎn)管理的原則，守住藥品質(zhì)量安全的底線，《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》進(jìn)一步強(qiáng)化風(fēng)險(xiǎn)管理措施，保障藥品的質(zhì)量安全。

　　一是落實(shí)企業(yè)主體責(zé)任。明確持有人和藥品生產(chǎn)企業(yè)法定代表人、主要負(fù)責(zé)人的相關(guān)責(zé)任，對(duì)發(fā)生與藥品質(zhì)量有關(guān)的重大安全事件，依法報(bào)告并開(kāi)展風(fēng)險(xiǎn)處置，確保風(fēng)險(xiǎn)得到及時(shí)控制。持有人應(yīng)當(dāng)立即對(duì)相關(guān)藥品及其原料、輔料以及直接接觸藥品的包裝材料和容器、相關(guān)生產(chǎn)線等采取封存的控制措施。強(qiáng)調(diào)生產(chǎn)過(guò)程中開(kāi)展風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、控制、驗(yàn)證、溝通、審核等質(zhì)量管理活動(dòng)，對(duì)已識(shí)別的風(fēng)險(xiǎn)及時(shí)采取有效風(fēng)險(xiǎn)控制措施。開(kāi)展風(fēng)險(xiǎn)獲益評(píng)估和控制，制定上市后藥品風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃，主動(dòng)開(kāi)展上市后研究。

　　二是加強(qiáng)監(jiān)督檢查。省級(jí)藥品監(jiān)管部門(mén)結(jié)合企業(yè)遵守藥品法律法規(guī)、藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范和質(zhì)量體系運(yùn)行情況，根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)管理原則進(jìn)行審查，在藥品生產(chǎn)許可證有效期屆滿前作出是否準(zhǔn)予其重新發(fā)證的決定。根據(jù)藥品品種、劑型、管制類(lèi)別等特點(diǎn)，結(jié)合國(guó)家藥品安全總體情況、藥品安全風(fēng)險(xiǎn)警示信息、重大藥品安全事件及其調(diào)查處理信息等，以及既往檢查、檢驗(yàn)、不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)、投訴舉報(bào)等情況確定檢查頻次，特別強(qiáng)調(diào)對(duì)麻醉藥品、**類(lèi)精神藥品、藥品類(lèi)易制毒化學(xué)品生產(chǎn)企業(yè)每季度檢查不少于一次。對(duì)疫苗、血液制品、放射性藥品、醫(yī)療用毒性藥品、無(wú)菌藥品等高風(fēng)險(xiǎn)藥品生產(chǎn)企業(yè)，每年不少于一次藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范符合性檢查。

　　三是強(qiáng)化風(fēng)險(xiǎn)處置。藥品監(jiān)管部門(mén)在檢查過(guò)程中應(yīng)按規(guī)定及時(shí)報(bào)告發(fā)現(xiàn)存在的藥品質(zhì)量安全風(fēng)險(xiǎn)情況。通過(guò)檢查發(fā)現(xiàn)生產(chǎn)管理或者疫苗儲(chǔ)存、運(yùn)輸管理存在缺陷，有證據(jù)證明可能存在安全隱患的，應(yīng)當(dāng)依法采取相應(yīng)的控制措施，如發(fā)出告誡信，并采取告誡、約談、限期整改，以及暫停生產(chǎn)、銷(xiāo)售、使用、進(jìn)口等措施。對(duì)持有人應(yīng)召回而未召回的，藥品監(jiān)管部門(mén)責(zé)令其召回。風(fēng)險(xiǎn)消除后，采取控制措施的藥品監(jiān)督管理部門(mén)應(yīng)當(dāng)解除控制措施。

　　四是強(qiáng)化問(wèn)責(zé)處置。規(guī)定省級(jí)藥品監(jiān)管部門(mén)未及時(shí)發(fā)現(xiàn)生產(chǎn)環(huán)節(jié)藥品安全系統(tǒng)性風(fēng)險(xiǎn)，未及時(shí)消除監(jiān)督管理區(qū)域內(nèi)藥品安全隱患的，或者省級(jí)人民政府未履行藥品安全職責(zé)，未及時(shí)消除區(qū)域性重大藥品安全隱患的，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局應(yīng)當(dāng)對(duì)其主要負(fù)責(zé)人進(jìn)行約談。被約談的省級(jí)藥品監(jiān)管部門(mén)和地方人民政府應(yīng)當(dāng)立即采取措施，對(duì)藥品監(jiān)督管理工作進(jìn)行整改。約談情況和整改情況應(yīng)當(dāng)納入省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門(mén)和地方人民政府藥品監(jiān)督管理工作評(píng)議、考核記錄。