新規(guī)亮點(diǎn)解讀：《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》2020年版

一、中國GCP發(fā)展歷程

GCP是Good Clinical Practice的縮寫，即《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》。GCP是規(guī)范藥物臨床試驗(yàn)全過程的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，包括方案設(shè)計(jì)、組織實(shí)施、監(jiān)查、稽查、記錄、分析總結(jié)和報(bào)告，是一種國際性道德和科學(xué)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。GCP不但適用于承擔(dān)各期臨床試驗(yàn)的人員（包括醫(yī)院管理人員、倫理委員會(huì)成員、各研究領(lǐng)域?qū)＜?、教授、醫(yī)師、藥師、護(hù)理人員及實(shí)驗(yàn)室技術(shù)人員），同時(shí)也適用于藥品監(jiān)督管理人員、制藥企業(yè)臨床研究員及相關(guān)人員。

目前國際通行的GCP是ICH-GCP，我國執(zhí)行的是NMPA頒布的中國GCP。ICH是International Council for Harmonization的英文縮寫，根據(jù)協(xié)調(diào)會(huì)議的內(nèi)容，即“人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會(huì)議”。ICH自1990年成立以來，出臺(tái)了很多指南，包括質(zhì)量Q、有效性E、安全性S、多學(xué)科M共4個(gè)領(lǐng)域。其中，有效性E系列包括臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)、實(shí)施、安全性和報(bào)告，還涵蓋新型生物技術(shù)衍生藥物和使用藥物遺傳學(xué)/基因組學(xué)技術(shù)生產(chǎn)的靶向藥物等20多個(gè)指南。E系列中的E6即ICH-GCP文件。  

中國GCP指南的修訂基本緊隨ICH-GCP的步伐，在ICH于1996年批準(zhǔn)ICH-GCP指南后，中國的GCP指南也誕生并不斷發(fā)展。在此過程中有一個(gè)標(biāo)志性事件，對(duì)我國藥物臨床試驗(yàn)產(chǎn)生重大影響，即在2017年中國正式加入ICH，成為其全球第8個(gè)監(jiān)管機(jī)構(gòu)成員。

在我國未加入ICH之前，所有新藥的評(píng)審制度和國際不接軌，國外新藥進(jìn)入中國市場必須重新開展臨床試驗(yàn)，同時(shí)我國自身的監(jiān)管體系也與國際有差距，臨床試驗(yàn)結(jié)果在國際上認(rèn)可度低，導(dǎo)致藥物上市的“遲滯”現(xiàn)象。在2017年加入ICH后，中國將更快推進(jìn)創(chuàng)新藥物，造福更多患者。

加入ICH對(duì)我國的臨床試驗(yàn)監(jiān)管提出更高的要求，在2017年6月19日正式確認(rèn)中國食品藥品監(jiān)督管理總局加入ICH前后，管理部門密集發(fā)布GCP修訂相關(guān)通知，同時(shí)伴隨《藥品管理法》等法律層面的頂層設(shè)計(jì)，在國內(nèi)逐步實(shí)施和轉(zhuǎn)化已經(jīng)達(dá)成的技術(shù)指南，這意味著，中國的藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)將逐步全面與國際接軌，中國的藥品注冊進(jìn)入全球化時(shí)代。

下表列出中國GCP的主要發(fā)展歷程。

二、新舊版本GCP框架對(duì)比情況

新版《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》總體框架和章節(jié)內(nèi)容上較現(xiàn)行GCP做出了較大幅度地調(diào)整和增補(bǔ)，總體框架結(jié)構(gòu)而言，字?jǐn)?shù)由9000余字增加到29000余字，章節(jié)由原來的13章70條調(diào)整為8章84條。補(bǔ)充完善術(shù)語條款，由原來的19條增加為40條，同時(shí)將術(shù)語及其定義提前至第二章，便于讀者對(duì)規(guī)范內(nèi)容的閱讀和理解。

下表為新舊版框架結(jié)構(gòu)的對(duì)比。

三、2020新版GCP亮點(diǎn)內(nèi)容解讀

新版《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》參照ICH-GCP制定，使試驗(yàn)各方責(zé)任明確，要求更高，可操作性強(qiáng)，同時(shí)亮點(diǎn)頗多，尤其在受試者保護(hù)、試驗(yàn)數(shù)據(jù)電子化和規(guī)范審查等方面。下文對(duì)新版內(nèi)容的重要特色內(nèi)容進(jìn)行解析

1、法律法規(guī)依據(jù)

**條，“為保證藥物臨床試驗(yàn)過程規(guī)范，數(shù)據(jù)和結(jié)果的科學(xué)、真實(shí)、可靠，保護(hù)受試者的權(quán)益和安全，根據(jù)《中華人民共和國藥品管理法》《中華人民共和國疫苗管理法》《中華人民共和國藥品管理法實(shí)施條例》，制定本規(guī)范?！?增加了《中華人民共和國疫苗管理法》，將預(yù)防性生物制劑等明確納入GCP管理范疇。

2、適用范圍

**條，“本規(guī)范適用于為申請(qǐng)藥品注冊而進(jìn)行的藥物臨床試驗(yàn)。藥物臨床試驗(yàn)的相關(guān)活動(dòng)應(yīng)當(dāng)遵守本規(guī)范”。 該條對(duì)本規(guī)范的適用情形進(jìn)行限定，如果一個(gè)臨床試驗(yàn)?zāi)康牟皇菫榱酥С炙幤纷?，不?qiáng)制要求符合GCP，但是要滿足倫理審核要求，而對(duì)于此類臨床試驗(yàn)，我國暫時(shí)還無相應(yīng)的法規(guī)進(jìn)行約束，有待完善。

3、《世界醫(yī)學(xué)大會(huì)赫爾辛基宣言》原則

第三條，“藥物臨床試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)符合《世界醫(yī)學(xué)大會(huì)赫爾辛基宣言》原則及相關(guān)倫理要求，受試者的權(quán)益和安全是考慮的首要因素，優(yōu)先于對(duì)科學(xué)和社會(huì)的獲益。倫理審查與知情同意是保障受試者權(quán)益的重要措施”。鑒于《世界醫(yī)學(xué)大會(huì)赫爾辛基宣言》不斷更新，本版本未將其列為附件，適用時(shí)遵循*新版。

4、試驗(yàn)藥物

第八條，“試驗(yàn)藥物的制備應(yīng)當(dāng)符合臨床試驗(yàn)用藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理相關(guān)要求。試驗(yàn)藥物的使用應(yīng)當(dāng)符合試驗(yàn)方案”。此處不同于2003版要求臨床試驗(yàn)藥物遵守《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》，試驗(yàn)藥物的制備要求應(yīng)符合臨床試驗(yàn)用藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理相關(guān)要求，對(duì)應(yīng)的要求目前處于修訂過程。在2018年7月國家藥品監(jiān)督管理局組織起草了《臨床試驗(yàn)用藥物生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（征求意見稿）》，后續(xù)出臺(tái)后將有配套規(guī)范可供執(zhí)行。

5、新增術(shù)語之“獨(dú)立的數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會(huì)”

    第十一條新增術(shù)語，“（四）獨(dú)立的數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會(huì)（數(shù)據(jù)和安全監(jiān)查委員會(huì)，監(jiān)查委員會(huì)，數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會(huì)），指由申辦者設(shè)立的獨(dú)立的數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會(huì)，定期對(duì)臨床試驗(yàn)的進(jìn)展、安全性數(shù)據(jù)和重要的有效性終點(diǎn)進(jìn)行評(píng)估，并向申辦者建議是否繼續(xù)、調(diào)整或者停止試驗(yàn)”。該機(jī)構(gòu)的建立主要為了保障試驗(yàn)數(shù)據(jù)的真實(shí)性，對(duì)于申辦者而言，該機(jī)構(gòu)并非必須設(shè)立，可以由申辦方內(nèi)部機(jī)構(gòu)行使該職責(zé)。

6、新增術(shù)語之“弱勢受試者”

第十一條新增術(shù)語，“（十）弱勢受試者，指維護(hù)自身意愿和權(quán)利的能力不足或者喪失的受試者，其自愿參加臨床試驗(yàn)的意愿，有可能被試驗(yàn)的預(yù)期獲益或者拒絕參加可能被報(bào)復(fù)而受到不正當(dāng)影響。包括：研究者的學(xué)生和下級(jí)、申辦者的員工、軍人、犯人、無藥可救疾病的患者、處于危急狀況的患者，入住福利院的人、流浪者、未成年人和無能力知情同意的人等”。此處新增術(shù)語主要強(qiáng)調(diào)對(duì)弱勢受試者的人文關(guān)懷和保護(hù)。

7、新增術(shù)語之“公正見證人”

第十一條新增術(shù)語，“（十二）公正見證人，指與臨床試驗(yàn)無關(guān)，不受臨床試驗(yàn)相關(guān)人員不公正影響的個(gè)人，在受試者或者其監(jiān)護(hù)人無閱讀能力時(shí)，作為公正的見證人，閱讀知情同意書和其他書面資料，并見證知情同意”。此處的公正見證人是為了充分保障受試者的知情權(quán)，一般由具備社會(huì)身份的人員擔(dān)任，如律師、公證員等等。

8、術(shù)語辨析之“監(jiān)查”、“稽查”、“檢查”

第十一條術(shù)語，“（十三）監(jiān)查，指監(jiān)督臨床試驗(yàn)的進(jìn)展，并保證臨床試驗(yàn)按照試驗(yàn)方案、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程和相關(guān)法律法規(guī)要求實(shí)施、記錄和報(bào)告的行動(dòng)”，“（十六）稽查，指對(duì)臨床試驗(yàn)相關(guān)活動(dòng)和文件進(jìn)行系統(tǒng)的、獨(dú)立的檢查，以評(píng)估確定臨床試驗(yàn)相關(guān)活動(dòng)的實(shí)施、試驗(yàn)數(shù)據(jù)的記錄、分析和報(bào)告是否符合試驗(yàn)方案、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程和相關(guān)法律法規(guī)的要求”、“（十八）檢查，指藥品監(jiān)督管理部門對(duì)臨床試驗(yàn)的有關(guān)文件、設(shè)施、記錄和其他方面進(jìn)行審核檢查的行為，檢查可以在試驗(yàn)現(xiàn)場、申辦者或者合同研究組織所在地，以及藥品監(jiān)督管理部門認(rèn)為必要的其他場所進(jìn)行”，對(duì)“監(jiān)查”、“稽查”、“檢查”進(jìn)行分別的定義。

其中，“檢查”是藥品監(jiān)督管理部門的職權(quán)；“監(jiān)查”是申辦方自行組織的工作，主要是做日常產(chǎn)品質(zhì)量管理；“稽查”也是申辦方自行組織的工作，是相對(duì)系統(tǒng)性地進(jìn)行體系管理?！氨O(jiān)查”和“稽查”工作由申辦方完成，申辦方也可以授權(quán)給CRO執(zhí)行。

9、倫理委員會(huì)的職責(zé)

第十二條，“ 倫理委員會(huì)的職責(zé)是保護(hù)受試者的權(quán)益和安全，應(yīng)當(dāng)特別關(guān)注弱勢受試者”。強(qiáng)調(diào)倫理委員會(huì)的主要職責(zé)為受試者保護(hù)，同時(shí)本規(guī)范對(duì)倫理委員會(huì)整體提出了更高的要求。此外，對(duì)于倫理審查委員會(huì)的具體工作可依據(jù)本規(guī)范，并參照《藥物臨床試驗(yàn)倫理審查工作指導(dǎo)原則》國食藥監(jiān)注[2010]436號(hào)。

10、倫理委員會(huì)暫停、終止臨床試驗(yàn)的權(quán)利

第十二條，“（十二）倫理委員會(huì)有權(quán)暫停、終止未按照相關(guān)要求實(shí)施，或者受試者出現(xiàn)非預(yù)期嚴(yán)重?fù)p害的臨床試驗(yàn)”。此條明確倫理委員會(huì)自主暫停臨床試驗(yàn)的適用情形。

11、倫理委員會(huì)對(duì)倫理審查記錄的保存

第十五條，“倫理委員會(huì)應(yīng)當(dāng)保留倫理審查的全部記錄，包括倫理審查的書面記錄、委員信息、遞交的文件、會(huì)議記錄和相關(guān)往來記錄等。所有記錄應(yīng)當(dāng)至少保存至臨床試驗(yàn)結(jié)束后5年”。此處記錄保存時(shí)間為5年，而ICH-GCP E6要求為試驗(yàn)結(jié)束后3年，可見我國的要求更高。

12、受試者無理由退出臨床試驗(yàn)的權(quán)利

第十八條，“（四）受試者可以無理由退出臨床試驗(yàn)。研究者在尊重受試者個(gè)人權(quán)利的同時(shí)，應(yīng)當(dāng)盡量了解其退出理由”。再次體現(xiàn)對(duì)受試者的充分保護(hù)，明確了受試者退出臨床試驗(yàn)可以是無理由的，研究者和申辦方應(yīng)該盡量了解退出理由，但不得干涉其選擇。

13、特殊受試者保護(hù)

第二十三條，“（十）受試者為無民事行為能力的，應(yīng)當(dāng)取得其監(jiān)護(hù)人的書面知情同意；受試者為限制民事行為能力的人的，應(yīng)當(dāng)取得本人及其監(jiān)護(hù)人的書面知情同意。當(dāng)監(jiān)護(hù)人代表受試者知情同意時(shí)，應(yīng)當(dāng)在受試者可理解的范圍內(nèi)告知受試者臨床試驗(yàn)的相關(guān)信息，并盡量讓受試者親自簽署知情同意書和注明日期”。

此條明確了特殊受試者的具體保護(hù)措施。按照我國民法總則規(guī)定，不滿八周歲的未成年人、不能辨認(rèn)自己行為的成年人為無民事行為能力人；八周歲以上的未成年人、不能完全辨認(rèn)自己行為的成年人為限制民事行為能力人。

14、兒童受試者保護(hù)

第二十三條，“（十四）兒童作為受試者，應(yīng)當(dāng)征得其監(jiān)護(hù)人的知情同意并簽署知情同意書。當(dāng)兒童有能力做出同意參加臨床試驗(yàn)的決定時(shí)，還應(yīng)當(dāng)征得其本人同意，如果兒童受試者本人不同意參加臨床試驗(yàn)或者中途決定退出臨床試驗(yàn)時(shí)，即使監(jiān)護(hù)人已經(jīng)同意參加或者愿意繼續(xù)參加，也應(yīng)當(dāng)以兒童受試者本人的決定為準(zhǔn)，除非在嚴(yán)重或者危及生命疾病的治療性臨床試驗(yàn)中，研究者、其監(jiān)護(hù)人認(rèn)為兒童受試者若不參加研究其生命會(huì)受到危害，這時(shí)其監(jiān)護(hù)人的同意即可使患者繼續(xù)參與研究。在臨床試驗(yàn)過程中，兒童受試者達(dá)到了簽署知情同意的條件，則需要由本人簽署知情同意之后方可繼續(xù)實(shí)施”。

此條對(duì)兒童參加臨床試驗(yàn)的知情同意進(jìn)行特殊規(guī)定，體現(xiàn)對(duì)兒童群體的特殊關(guān)注，與2019年頒布的《藥品管理法》中相關(guān)法條結(jié)合，有效保障兒童用藥?！端幤饭芾矸ā返?6條規(guī)定，“國家采取有效措施，鼓勵(lì)兒童用藥品的研制和創(chuàng)新，支持開發(fā)符合兒童生理特征的兒童用藥品新品種、劑型和規(guī)格，對(duì)兒童用藥品予以優(yōu)先審評(píng)審批”。

此次新版GCP對(duì)于受試者從不同方面進(jìn)行全方位的保護(hù)，是我國GCP試驗(yàn)對(duì)人文精神的倡導(dǎo)與體現(xiàn)。

15、以患者為對(duì)象的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)存儲(chǔ)

第二十五條，“試驗(yàn)的記錄和報(bào)告應(yīng)當(dāng)符合以下要求...... （二）...... 以患者為受試者的臨床試驗(yàn)，相關(guān)的醫(yī)療記錄應(yīng)當(dāng)載入門診或者住院病歷系統(tǒng)。臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的信息化系統(tǒng)具備建立臨床試驗(yàn)電子病歷條件時(shí)，研究者應(yīng)當(dāng)首選使用，相應(yīng)的計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)具有完善的權(quán)限管理和稽查軌跡，可以追溯至記錄的創(chuàng)建者或者修改者，保障所采集的源數(shù)據(jù)可以溯源”。

此條明確，對(duì)于以患者為受試者的臨床研究的醫(yī)療記錄信息，應(yīng)納入單獨(dú)病歷和醫(yī)院系統(tǒng)（HIS）兩個(gè)系統(tǒng)中，以保障數(shù)據(jù)的真實(shí)性和可溯源性。

16、申辦者兩大職責(zé)

第二十九條，“申辦者應(yīng)當(dāng)把保護(hù)受試者的權(quán)益和安全以及臨床試驗(yàn)結(jié)果的真實(shí)、可靠作為臨床試驗(yàn)的基本考慮”。此條明確了申辦者的兩大職責(zé)，保護(hù)受試者和保障試驗(yàn)結(jié)果的真實(shí)性。

17、申辦方委托合同研究組織的責(zé)任承擔(dān)

第三十三條，“申辦者委托合同研究組織應(yīng)當(dāng)符合以下要求：（一）申辦者可以將其臨床試驗(yàn)的部分或者全部工作和任務(wù)委托給合同研究組織，但申辦者仍然是臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)質(zhì)量和可靠性的*終責(zé)任人，應(yīng)當(dāng)監(jiān)督合同研究組織承擔(dān)的各項(xiàng)工作。合同研究組織應(yīng)當(dāng)實(shí)施質(zhì)量保證和質(zhì)量控制”。

此條規(guī)定，申辦者可以通過詳細(xì)、全面的協(xié)議將工作委托給CRO機(jī)構(gòu)進(jìn)行，但是必須評(píng)估和監(jiān)管CRO機(jī)構(gòu)，同時(shí)申辦方承擔(dān)*終數(shù)據(jù)真實(shí)性和可靠性的責(zé)任。

18、試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理

第三十六條，“申辦者在試驗(yàn)管理、數(shù)據(jù)處理與記錄保存中應(yīng)當(dāng)符合以下要求......” 此條對(duì)于臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的記錄、管理和電子數(shù)據(jù)系統(tǒng)進(jìn)行了詳細(xì)規(guī)定，并需要符合NMPA的指導(dǎo)原則，同時(shí)適當(dāng)符合FDA/EMA指導(dǎo)原則。

NMPA發(fā)布的有關(guān)指導(dǎo)原則包括：

（1）20090216-《關(guān)于提交臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)庫和人體藥代動(dòng)力學(xué)全部圖譜的通知》；

（2）20130709-《規(guī)范藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理工作的實(shí)施方案》；

（3）20160727-《藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理工作技術(shù)指南》；

（4）20160727-《藥物臨床試驗(yàn)的電子數(shù)據(jù)采集技術(shù)指導(dǎo)原則》；

（5）20170524-《總局關(guān)于藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)核查有關(guān)問題處理意見的公告（2017年第63號(hào)）》。

19、獲批開展臨床試驗(yàn)

第四十一條，“臨床試驗(yàn)開始前，申辦者應(yīng)當(dāng)向藥品監(jiān)督管理部門提交相關(guān)的臨床試驗(yàn)資料，并獲得臨床試驗(yàn)的許可或者完成備案。遞交的文件資料應(yīng)當(dāng)注明版本號(hào)及版本日期”。該條特別強(qiáng)調(diào)臨床試驗(yàn)開展的合法合規(guī)。

2019年新版本的《藥品管理法》對(duì)未經(jīng)批準(zhǔn)開展藥物臨床試驗(yàn)的違法行為規(guī)定了詳細(xì)的處罰方式，第125條規(guī)定“違反本法規(guī)定，有下列行為之一的，沒收違法生產(chǎn)、銷售的藥品和違法所得以及包裝材料、容器，責(zé)令停產(chǎn)停業(yè)整頓，并處五十萬元以上五百萬元以下的罰款；情節(jié)嚴(yán)重的，吊銷藥品批準(zhǔn)證明文件、藥品生產(chǎn)許可證、藥品經(jīng)營許可證，對(duì)法定代表人、主要負(fù)責(zé)人、直接負(fù)責(zé)的主管人員和其他責(zé)任人員處二萬元以上二十萬元以下的罰款，十年直至終身禁止從事藥品生產(chǎn)經(jīng)營活動(dòng)：（一）未經(jīng)批準(zhǔn)開展藥物臨床試驗(yàn)......”

20、稽查報(bào)告的檢查權(quán)

第五十二條，“（五）藥品監(jiān)督管理部門根據(jù)工作需要，可以要求申辦者提供稽查報(bào)告”。此條規(guī)定管理部門對(duì)稽查報(bào)告具有查閱權(quán)利，可以直接要求提供備查。明顯不同于ICH， ICH E6中規(guī)定，“為保持稽查職能的獨(dú)立性和價(jià)值。管理當(dāng)局不應(yīng)當(dāng)例行公事的要求查看稽查報(bào)告。當(dāng)有嚴(yán)重不依從GCP的證據(jù)存在時(shí)，或法律訴訟期間，管理部門可以要求逐條查看稽查報(bào)告”。

四、附件-必備文件列表

本規(guī)范中未給出必備文件的具體列表，但是在《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（修訂稿）》中列出了臨床試驗(yàn)準(zhǔn)備階段、臨床試驗(yàn)進(jìn)行階段和臨床試驗(yàn)完成后階段的臨床試驗(yàn)保存文件，列于本文附件部分，可供參考。

一、臨床試驗(yàn)準(zhǔn)備階段

二、臨床試驗(yàn)進(jìn)行階段

三、臨床試驗(yàn)完成后階段