無參比產(chǎn)品仿制政策落地(附解讀)，進(jìn)目錄集不算過評(píng)，新機(jī)會(huì)到來

為滿足患者臨床用藥需求，保障藥品安全、有效、質(zhì)量可控，鼓勵(lì)申請(qǐng)人選擇國家藥品監(jiān)管部門公布的參比制劑目錄中收載的品種進(jìn)行仿制研究。對(duì)于參比制劑目錄中未收載的品種，即無參比制劑品種，經(jīng)評(píng)估如有預(yù)期臨床價(jià)值，申請(qǐng)人可開展仿制研究?，F(xiàn)就無參比制劑品種仿制研究有關(guān)要求公告如下：

　　一、堅(jiān)持高標(biāo)準(zhǔn)、嚴(yán)要求。以問題為導(dǎo)向，深化藥品審評(píng)審批制度改革，按照為公眾提供高質(zhì)量的仿制藥、促進(jìn)仿制藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展的原則開展相關(guān)工作。

　　二、堅(jiān)持以臨床價(jià)值為導(dǎo)向。所仿制的品種應(yīng)符合當(dāng)前科學(xué)認(rèn)識(shí)和臨床診療需求及實(shí)踐，作為主流藥品被廣泛使用，且具備不可替代性特征，同時(shí)有足夠臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持臨床獲益大于風(fēng)險(xiǎn)。申請(qǐng)人應(yīng)充分評(píng)估擬申報(bào)品種的預(yù)期臨床價(jià)值，并通過良好設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)證明其預(yù)期臨床價(jià)值。

　　三、堅(jiān)持*嚴(yán)謹(jǐn)?shù)臉?biāo)準(zhǔn)，提升產(chǎn)品質(zhì)量。申請(qǐng)人應(yīng)基于現(xiàn)行技術(shù)要求開展仿制研究，并對(duì)已上市同品種藥品開展全面質(zhì)量評(píng)估。仿制藥品質(zhì)量不低于研究充分、上市基礎(chǔ)好或在相應(yīng)疾病領(lǐng)域市場(chǎng)份額較大的已上市品種。

　　四、申請(qǐng)人在充分評(píng)估無參比制劑品種的預(yù)期臨床價(jià)值的基礎(chǔ)上，如擬仿制，應(yīng)向國家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心（以下簡(jiǎn)稱藥審中心）提出溝通交流申請(qǐng)（Ⅲ類），提交相關(guān)研究資料。藥審中心應(yīng)在規(guī)定時(shí)間內(nèi)組織專家和申請(qǐng)人對(duì)藥品預(yù)期臨床價(jià)值進(jìn)行溝通，溝通交流結(jié)果供申請(qǐng)人參考，并以適當(dāng)形式公開。后續(xù)相同品種如無特殊情況，可參考已公開的溝通交流結(jié)果。

　　五、對(duì)于經(jīng)初步判斷具有預(yù)期臨床價(jià)值的品種，申請(qǐng)人完成相關(guān)研究后，按照現(xiàn)行臨床試驗(yàn)申請(qǐng)程序提出臨床試驗(yàn)申請(qǐng)，臨床試驗(yàn)申請(qǐng)審評(píng)過程中將充分參考溝通交流結(jié)果。申請(qǐng)人完成臨床研究后，參照現(xiàn)行仿制藥注冊(cè)分類提出上市申請(qǐng)。藥審中心應(yīng)嚴(yán)格按照現(xiàn)行技術(shù)要求對(duì)仿制藥申請(qǐng)開展審評(píng)，對(duì)于質(zhì)量符合要求、有充足證據(jù)支持其臨床價(jià)值的，予以批準(zhǔn)。

　　六、開展臨床研究的無參比制劑品種仿制藥批準(zhǔn)上市后納入《新批準(zhǔn)上市以及通過仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的化學(xué)藥品目錄集》。無參比制劑品種的已上市仿制藥不屬于一致性評(píng)價(jià)范疇，相關(guān)補(bǔ)充申請(qǐng)批準(zhǔn)后不適用一致性評(píng)價(jià)有關(guān)政策。

　　七、本公告自發(fā)布之日起實(shí)施。此前規(guī)定與本公告不一致的，以本公告為準(zhǔn)。  

《國家藥監(jiān)局關(guān)于無參比制劑品種仿制研究的公告》政策解讀

一、《國家藥監(jiān)局關(guān)于無參比制劑品種仿制研究的公告》（以下簡(jiǎn)稱《公告》）起草的背景和考慮是什么？

（一）仿制藥注冊(cè)分類改革

2015年8月發(fā)布的《國務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見》（國發(fā)〔2015〕44號(hào)）將仿制藥由“仿已有國家標(biāo)準(zhǔn)的藥品”調(diào)整為“仿與原研藥品質(zhì)量和療效一致的藥品”，并調(diào)整藥品注冊(cè)分類，要求仿制藥審評(píng)審批要以原研藥品作為參比制劑，確保新批準(zhǔn)的仿制藥質(zhì)量和療效與原研藥品一致。對(duì)改革前已經(jīng)批準(zhǔn)上市的仿制藥，按照與原研藥品質(zhì)量和療效一致的原則，分期分批進(jìn)行質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)。  

2016年3月原食品藥品監(jiān)管總局發(fā)布《關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品注冊(cè)分類改革工作方案的公告》（2016年第51號(hào)），對(duì)化學(xué)藥品注冊(cè)分類進(jìn)行了調(diào)整，新注冊(cè)分類中仿制藥3類、4類和5.2類技術(shù)要求一致，均為應(yīng)與原研藥品的質(zhì)量和療效一致。  

2020年發(fā)布的《藥品注冊(cè)管理辦法》（市場(chǎng)監(jiān)管總局令第27號(hào)）和《化學(xué)藥品注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求》（國家藥監(jiān)局通告2020年第44號(hào)）明確，化學(xué)藥品3類、4類和5.2類仿制藥均要求與參比制劑的質(zhì)量和療效一致。  

（二）仿制藥參比制劑制度建立

隨著化學(xué)仿制藥注冊(cè)分類的調(diào)整，與此相關(guān)的參比制劑概念也逐漸發(fā)生變化。國發(fā)〔2015〕44號(hào)文明確“可以選擇原研藥品，也可以選擇國際公認(rèn)的同種藥品”。隨著改革深入，基于新注冊(cè)分類，《國家藥監(jiān)局關(guān)于發(fā)布化學(xué)仿制藥參比制劑遴選與確定程序的公告》（2019年第25號(hào)）明確，參比制劑目錄原則上應(yīng)收載原研品種。《化學(xué)藥品注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求》（國家藥監(jiān)局通告2020年第44號(hào)）明確，仿制藥是按照原研藥品是否在境內(nèi)外上市予以區(qū)分，并要求與參比制劑質(zhì)量和療效一致。  

（三）仿制藥注冊(cè)分類改革成果

經(jīng)過藥品審評(píng)審批制度改革，我國已建立與國際接軌的化學(xué)仿制藥注冊(cè)制度與技術(shù)評(píng)價(jià)體系，即化學(xué)仿制藥應(yīng)與原研藥品質(zhì)量和療效一致；原研藥品是指境內(nèi)外首個(gè)獲準(zhǔn)上市，且具有完整和充分的安全性、有效性數(shù)據(jù)作為上市依據(jù)的藥品；參比制劑目錄原則上應(yīng)收載原研品種，仿制藥申請(qǐng)人應(yīng)選擇國家藥品監(jiān)管部門發(fā)布的參比制劑目錄中收載的品種進(jìn)行仿制研究。我國現(xiàn)行化學(xué)仿制藥注冊(cè)制度核心是以原研藥品為標(biāo)桿，為公眾提供高質(zhì)量仿制藥。  

（四）無參比制劑品種形成原因

在實(shí)施化學(xué)藥品注冊(cè)分類改革前，我國既往的仿制藥研發(fā)是“仿已有國家標(biāo)準(zhǔn)的藥品”，未要求以原研藥品作為對(duì)照進(jìn)行仿制研究。在2002年、2005年、2007年發(fā)布的《藥品注冊(cè)管理辦法》中均規(guī)定，仿制藥是指仿制已批準(zhǔn)上市的已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或者制劑。按此分類的化學(xué)仿制藥，一部分是對(duì)原研藥品仿制的品種，但未與原研藥品進(jìn)行質(zhì)量和療效一致性的評(píng)價(jià)；另一部分是對(duì)非原研藥品仿制的品種。前者可以按照化學(xué)仿制藥注冊(cè)分類及技術(shù)要求，選擇參比制劑目錄中的原研藥品開展質(zhì)量和療效一致性研究。而后者上市時(shí)間早，缺少完整充分的安全性有效性證據(jù)、產(chǎn)品質(zhì)量低、缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，特別是臨床價(jià)值存疑，既無法實(shí)現(xiàn)與原研藥品開展質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)，也無法為其找到仿制標(biāo)桿。這就是無參比制劑品種形成的原因，也是我國仿制藥發(fā)展中出現(xiàn)的獨(dú)有歷史遺留問題。  

無參比制劑品種，一方面，由來已久，情況復(fù)雜，有些確有臨床需求，例如葡萄糖、氯化鈉注射液、維生素等；另一方面，隨著新技術(shù)的發(fā)展和醫(yī)學(xué)診療水平的進(jìn)步，有的品種面臨被替代或淘汰，存在是否有必要仿制的問題?？偟膩碇v，這類藥品首先應(yīng)解決是否具有臨床價(jià)值問題，并通過獲得完整充分的安全性有效性數(shù)據(jù)，按現(xiàn)行要求全面提升質(zhì)量申報(bào)上市。如簡(jiǎn)單地批準(zhǔn)此類藥品上市，不僅對(duì)現(xiàn)有的以原研藥品為參照的仿制藥注冊(cè)制度產(chǎn)生沖擊，對(duì)我國仿制藥的高質(zhì)量發(fā)展產(chǎn)生負(fù)面影響，也不能滿足臨床患者對(duì)高質(zhì)量仿制藥的客觀需求。  

為了鞏固深化我國藥品審評(píng)審批制度改革成果，在保證化學(xué)藥品仿制藥高質(zhì)量發(fā)展前提下，妥善解決無參比制劑品種目前沒有仿制申報(bào)路徑和相關(guān)技術(shù)要求的問題，基于這類品種的特點(diǎn)，對(duì)于無參比制劑品種，堅(jiān)持高標(biāo)準(zhǔn)、嚴(yán)要求。

二、《公告》的適用范圍是什么？

首先，《公告》中的無參比制劑品種均為化學(xué)藥品；  

其次，企業(yè)對(duì)無參比制劑品種開展仿制研究時(shí)，在研發(fā)立項(xiàng)階段就應(yīng)對(duì)已上市同品種進(jìn)行全面調(diào)研，判斷是否存在具有完整和充分的安全性、有效性數(shù)據(jù)作為上市依據(jù)的原研藥品，并按程序申請(qǐng)遴選參比制劑，如參比制劑目錄中未收載，即為無參比制劑品種。  

三、無參比制劑品種的臨床價(jià)值如何進(jìn)行評(píng)估？

無參比制劑品種一般上市時(shí)間早，缺少完整充分的安全性有效性數(shù)據(jù)，缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，特別是臨床價(jià)值存疑，存在是否有必要仿制的問題。所以，這類藥品首先應(yīng)解決是否具有臨床價(jià)值問題，也就是通過臨床試驗(yàn)獲得完整充分的安全性有效性數(shù)據(jù)，證明其臨床價(jià)值。境內(nèi)外已有公開數(shù)據(jù)，以及之前公示的《臨床價(jià)值明確，無法推薦參比制劑的化學(xué)藥品目錄》中所說的“臨床價(jià)值明確”，不能作為自證臨床價(jià)值的證據(jù)?；跓o參比制劑品種的特點(diǎn)，必須堅(jiān)持高標(biāo)準(zhǔn)、嚴(yán)要求，通過臨床試驗(yàn)確證該品種的臨床價(jià)值。  

四、藥學(xué)研究申報(bào)資料和技術(shù)要求中 “提供不同來源已上市同品種”、“多批”等概念分別指什么？“質(zhì)量研究資料”的來源是哪里？

“提供不同來源已上市同品種”是指該品種來源于不同上市許可持有人，“已上市”同品種的范圍是指在全球上市的藥品；“多批”具體指需要幾個(gè)批次的產(chǎn)品，可按照現(xiàn)行仿制藥研發(fā)要求確定?！百|(zhì)量研究資料”是指申請(qǐng)人自行開展相關(guān)研究的研究資料。申請(qǐng)人承擔(dān)主體責(zé)任，對(duì)擬開發(fā)產(chǎn)品進(jìn)行充分的質(zhì)量研究。  

五、無參比制劑品種申報(bào)仿制的注冊(cè)分類是什么？

《化學(xué)藥品注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求》（國家藥監(jiān)局通告2020年第44號(hào)）中已明確現(xiàn)有化學(xué)仿制藥分類分為3類（仿制境外上市境內(nèi)未上市原研藥品）、4類（仿制境內(nèi)已上市原研藥品）、5.2類（境外上市的仿制藥申請(qǐng)?jiān)诰硟?nèi)上市）。雖然無參比制劑品種不存在原研藥品概念，但是可按照境內(nèi)境外是否已有該產(chǎn)品上市劃分，參照現(xiàn)有仿制藥注冊(cè)分類申報(bào)。  

六、對(duì)于不發(fā)布臨床價(jià)值明確的無參比制劑品種目錄和可不進(jìn)行臨床試驗(yàn)品種目錄的考慮是什么？《無參比制劑品種開展仿制研究的技術(shù)要求和申報(bào)資料要求（試行）》中列舉的可不再進(jìn)行臨床研究的品種能否不進(jìn)行溝通交流，直接提出上市申請(qǐng)？  

無參比制劑品種已上市多年，很多已被后續(xù)品種替代，如發(fā)布目錄，容易使業(yè)界產(chǎn)生國家鼓勵(lì)此類產(chǎn)品研發(fā)和申報(bào)的誤解。另外，制訂此類品種目錄可操作性差，臨床價(jià)值需多部門、多專業(yè)進(jìn)行專家論證，短時(shí)間內(nèi)無法滿足申請(qǐng)人各種各樣的研發(fā)立項(xiàng)需求。  

對(duì)于具體品種而言，因適應(yīng)癥特點(diǎn)、安全有效性特征、劑型、給藥途徑、制劑復(fù)雜性等均有所不同，能否豁免臨床試驗(yàn)受多因素影響，無法發(fā)布清單把所有品種逐一列舉出來。需要企業(yè)在充分論證的基礎(chǔ)上進(jìn)行討論研究和判斷。即使《無參比制劑品種開展仿制研究的技術(shù)要求和申報(bào)資料要求（試行）》中列舉的某些基礎(chǔ)輸液用產(chǎn)品可以不進(jìn)行臨床試驗(yàn)，此類產(chǎn)品也應(yīng)具體品種具體分析，不能一概而論。因此，已列舉的品種也需進(jìn)行溝通交流，進(jìn)行預(yù)期臨床價(jià)值評(píng)估。  

七、對(duì)于已受理無參比制劑品種的處理原則

按照?qǐng)?jiān)持公開、公平、公正的原則，對(duì)于已受理的品種嚴(yán)格按照《公告》要求開展工作，統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，集中處理。對(duì)于按照一致性評(píng)價(jià)申請(qǐng)受理的無參比制劑品種，將按照普通補(bǔ)充申請(qǐng)進(jìn)行審評(píng)，審評(píng)審批通過的，不給予“通過一致性評(píng)價(jià)”的結(jié)論。對(duì)于仿制藥上市申請(qǐng)，也將按照《公告》中對(duì)臨床價(jià)值評(píng)估、藥學(xué)研究、臨床研究的有關(guān)技術(shù)要求開展審評(píng)。  

在醫(yī)保目錄無參比制劑的（正式公布為準(zhǔn)）品種目前有816個(gè)（按著集采通用名統(tǒng)計(jì)），明細(xì)如下；

（信息來源：NMPA CDE   國家醫(yī)保局   風(fēng)云藥談?wù)恚?/p>

大品種也有不少，舉例如下；

（信息來源：NMPA CDE   國家醫(yī)保局    風(fēng)云藥談?wù)恚?/p>

問題1、基礎(chǔ)輸液與營養(yǎng)藥不再進(jìn)行臨床研究。

這個(gè)意思很清晰，就是這兩類不需要做大臨床、不用做BE給批準(zhǔn)。

文件還特意舉例維生素B6，維生素B6片都集采了，維生素B6注射液首家杭州民生都快要過評(píng)了，兩個(gè)產(chǎn)品也都有參比制劑。

維生素B6注射液的適應(yīng)癥也不僅僅是營養(yǎng)補(bǔ)充，適應(yīng)癥還比較多，聯(lián)合止吐等等。

是不是只要是屬于基礎(chǔ)輸液、營養(yǎng)藥（適應(yīng)癥沾邊）就全部不用？

對(duì)于這類產(chǎn)品其實(shí)挺多的，主要集中在貝朗、費(fèi)卡等幾個(gè)企業(yè)的產(chǎn)品，同時(shí)還包括維生素類、腸內(nèi)營養(yǎng)等。

相對(duì)于維生素類產(chǎn)品，腸內(nèi)營養(yǎng)產(chǎn)品的獲批更加有難度，這個(gè)問題在CDE這邊也存在爭(zhēng)議，這類產(chǎn)品在國外主要以食品屬性存在。

問題2、申報(bào)與臨床設(shè)計(jì)

4.1 臨床價(jià)值評(píng)估 申請(qǐng)人應(yīng)首先評(píng)估無參比制劑品種的臨床價(jià)值。

①適應(yīng)癥定位明確，給藥方案具體清晰。

②具備不可替代性特征，臨床有有效。

③我國人群中開展臨床試驗(yàn)的獲益風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。

4.2 臨床試驗(yàn)要求

①臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)應(yīng)按照相關(guān)適應(yīng)癥的臨床試驗(yàn)技術(shù)。

②應(yīng)根據(jù)藥物適應(yīng)癥特點(diǎn)合理選擇對(duì)照藥物。

③經(jīng)評(píng)估， 認(rèn)可該品種具有預(yù)期臨床價(jià)值且臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)科學(xué)合 理的，同意開展臨床試驗(yàn)。

這一點(diǎn)就卡的比較嚴(yán)苛，這也就決定了批文多的產(chǎn)品不太可能會(huì)有企業(yè)去做大臨床的。

這類產(chǎn)品比較大的，比如銀杏葉提取物注射液、煙酰胺注射液、磷酸奧司他韋顆粒、人纖維蛋白原、注射用尿激酶、谷胱甘肽片、多烯磷脂酰膽堿口服常釋劑型、鹽酸克林霉素棕櫚酸酯分散片、氫溴酸山莨菪堿注射液、鹽酸達(dá)克羅寧膠漿、水飛薊賓膠囊。

等等吧，這類型的產(chǎn)品*多，單品銷售規(guī)模一般也能在5億以上。

就算是你想做，首先要取得臨床試驗(yàn)獲批，其次，要在試驗(yàn)設(shè)計(jì)的時(shí)候設(shè)計(jì)的非常巧妙，這需要強(qiáng)大的專業(yè)能力+社會(huì)學(xué)能力。

問題3、有價(jià)值的產(chǎn)品不多

從政策角度講，很多企業(yè)都關(guān)注這個(gè)政策，在醫(yī)保目錄內(nèi)的產(chǎn)品有價(jià)值的實(shí)際上不是很多。

（信息來源：國家醫(yī)保局   藥融云 米內(nèi)等 風(fēng)云藥談?wù)恚?/p>

對(duì)于在醫(yī)保目錄內(nèi)的身份的產(chǎn)品是很有利的，遴選不到參比起碼可以做一次質(zhì)量提升。

問題的關(guān)鍵是，批文有幾家，沒有什么市場(chǎng)，還需要話大幾千萬做臨床批出來一個(gè)批文，類中雞肋型的產(chǎn)品商業(yè)價(jià)值在哪里？

如果說，花幾千萬做一個(gè)沒有什么商業(yè)價(jià)值的產(chǎn)品，那直接買這個(gè)批文好不好呢？不可能有批文的企業(yè)審批資料都丟了吧。

問題4、國外上市有價(jià)值的產(chǎn)品挖掘

這個(gè)問題值得延伸去展開，國外以上市產(chǎn)品沒有參比地位，用FDA的標(biāo)準(zhǔn)就是即不在RLD也不在RS里。

但是呢，這個(gè)產(chǎn)品在中國市場(chǎng)還比較有價(jià)值，給大家舉幾個(gè)例子，地佐辛注射液、氟比洛芬注射液等不少中國上市的產(chǎn)品都有這類情況。

大體上就是歐美日主流國內(nèi)參比制劑認(rèn)可的國家絕大部分沒上市或者退市了，在國內(nèi)銷售的還不錯(cuò)的情況。

不過，在歐美日等國家上市不具有RLD也不在RS等參比地位的產(chǎn)品，在臨床設(shè)計(jì)的時(shí)候怎么辦辦呢？

這種情況估計(jì)臨床設(shè)計(jì)都幫不上什么大忙，社會(huì)學(xué)更加關(guān)鍵。

結(jié)合問題3與問題4，就是國內(nèi)的錨定規(guī)模大的做，國外的錨定中國市場(chǎng)特色定（每個(gè)企業(yè)、個(gè)人理解不一樣），只要在你的邏輯認(rèn)知里覺得有商業(yè)化價(jià)值。

那---就是值得做的產(chǎn)品。

這里要注意一個(gè)問題，就是國外產(chǎn)品不具有參比地位，然后呢按著新的注冊(cè)分類去申請(qǐng)，產(chǎn)品批下來的數(shù)據(jù)在申報(bào)前還是需要確定的。

以美國獲批未在中國上市的產(chǎn)品（包含通用名相同劑型不同的產(chǎn)品）為例，有將近1500個(gè)產(chǎn)品還未在國內(nèi)上市。

當(dāng)然，各種情況都有，不一定都是沒有參比的。

數(shù)據(jù)量太大還要翻譯，哪位大神梳理好分享一下？

（信息來源：FDA     風(fēng)云藥談?wù)恚?/p>

主要關(guān)注的就是無申報(bào)的919個(gè)產(chǎn)品吧，還有其他階段的一般進(jìn)度也做不過大企業(yè)。

問題3、問題4就是解決了一大部分無參比不可仿制的情況。

從個(gè)人的經(jīng)驗(yàn)判斷，在這一輪的無參比仿制產(chǎn)品申報(bào)的競(jìng)賽中，集采專業(yè)戶的一些企業(yè)應(yīng)該也不會(huì)落下的。

有所不同的是，估計(jì)傳統(tǒng)的集采大戶揚(yáng)某某、恒某某、天某某不太會(huì)湊這個(gè)熱鬧。

但是對(duì)于仿制藥過評(píng)按通用名算有十個(gè)以上的企業(yè)，這個(gè)政策是有著莫名的吸引力。

有幾個(gè)觀點(diǎn)比較困惑，希望各位解惑。

疑惑1，無參比仿制藥的批文會(huì)因?yàn)檫@個(gè)政策，大量的被淘汰？--這個(gè)邏輯的嚴(yán)謹(jǐn)政策支撐點(diǎn)在哪里？

疑惑2，無參比的賽道打開，過評(píng)格局發(fā)生巨大變化，集采將迎來重大影響---請(qǐng)問這個(gè)怎么重大影響？且不說集采目前需要五家，就是臨床設(shè)計(jì)這關(guān)有多少企業(yè)能過，那些大品種有原控的你也拿不到原料，做臨床也不是糖豆倒一下就出來一大堆。

這個(gè)政策來了，看申報(bào)、獲批肯定是難的，但是，再難不也是出現(xiàn)的新的政策機(jī)會(huì)點(diǎn)么？